Hoe een onderzoeker met Codex en ChatGPT naar nieuwe antimicrobiële moleculen zoekt

Geneesmiddelenresistente microben, waaronder bacteriën, schimmels, parasieten en virussen, vormen wereldwijd een groeiende bedreiging. Ongeveer vijf miljoen sterfgevallen in 2021 hielden verband⁠(opent in een nieuw venster) met antimicrobiële resistentie bij bacteriën. Naar verwachting zal dit jaarlijkse dodental tegen 2050 ongeveer verdubbelen. Het kan jaren duren om moleculen te vinden die mogelijk als antimicrobiële middelen kunnen dienen. Onderzoekers gebruiken AI om deze vroege ontdekkingsfase te versnellen.

"Antimicrobiële resistentie is naar mijn mening een van de grootste existentiële bedreigingen voor de mensheid", zei César de la Fuente⁠(opent in een nieuw venster), een bio-ingenieur wiens vakgebiedoverstijgende laboratorium naar potentiële antimicrobiële middelen zoekt. "En toch is er al vijftig jaar geen nieuwe klasse antibiotica bij gekomen."

Een groot deel van de moderne ontwikkeling van antimicrobiële middelen richt zich op het aanpassen van bestaande geneesmiddelen of het doorzoeken van bekende klassen chemische stoffen. Maar die aanpak levert steeds minder op.

Het laboratorium van de la Fuente begint op veel minder verkend terrein: de code van het leven. Het werk is gebaseerd op het centrale idee dat biologie een informatiesysteem is. "De nucleotiden waaruit DNA bestaat en de aminozuren waaruit eiwitten en peptiden bestaan, vormen als het ware een alfabet", zei de la Fuente. "Door biologie als informatie te beschouwen, konden we methoden ontwikkelen waarmee we de ordenende principes van het leven beginnen te ontcijferen die tot een functioneel molecuul hebben geleid."

De deep-learningmodellen van het laboratorium zijn getraind om patronen in biologische sequenties te herkennen. Zo kunnen ze enorme datasets met genomen en eiwitten doorzoeken op potentiële antimicrobiële middelen. Deze aanpak kan de eerste zoektocht naar kandidaat-moleculen verkorten van jaren tot uren.

Naast zijn eigen AI-modellen gebruikt het laboratorium ChatGPT en Codex om over hypotheses te brainstormen, code te schrijven en verbeteren, datasets te verwerken, resultaten te analyseren en ideeën uit verschillende wetenschappelijke disciplines met elkaar te verbinden.

Van slechts een fractie van een genoom is de functie duidelijk bekend, en een nog kleiner deel codeert voor moleculen die infectieuze microben kunnen bestrijden. De uitdaging is om patronen te herkennen die een molecuul functioneel, oftewel biologisch actief, maken en vervolgens te bepalen welke moleculen mogelijk infectieuze microben kunnen bestrijden.

Wetenschappers zoeken al lange tijd naar antimicrobiële middelen in planten, dieren, microben, insecten, water en bodem. Ze verzamelen monsters, isoleren of voorspellen kandidaat-moleculen en testen deze in een iteratief proces dat jaren kan duren.

Dankzij digitale databanken met genomen en eiwitten kunnen wetenschappers nu de hele levensboom doorzoeken op nieuwe verbindingen. Daarmee is de hoeveelheid beschikbare databanken om te verkennen enorm toegenomen. Maar die overvloed aan informatie brengt eigen uitdagingen met zich mee: veelbelovende signalen vinden tussen een overweldigend aantal mogelijkheden.

AI is bij uitstek geschikt voor deze zoektocht naar een speld in een hooiberg. AI kan enorme datasets doorzoeken, patronen herkennen die onderzoekers mogelijk moeilijk kunnen opmerken en een beheersbare selectie kandidaten voor experimentele tests prioriteren.

Maar een veelbelovende kandidaat vinden betekent niet automatisch dat deze een doeltreffend geneesmiddel wordt.

Wetenschappers moeten eerst bevestigen dat een kandidaat-molecuul de beoogde microbe doodt, bepalen welke hoeveelheid nodig is om effectief te zijn en testen wat het effect op menselijke cellen is. Chemici kunnen het molecuul vervolgens optimaliseren om de werkzaamheid, veiligheid of stabiliteit ervan te verbeteren.

Verdere tests beoordelen bij welke dosis de kandidaat giftig wordt, hoe gemakkelijk microben resistentie tegen het molecuul ontwikkelen en hoe de kandidaat zich door het lichaam verplaatst. Teams bepalen ook een betrouwbare manier om het molecuul te produceren. Kandidaten die deze hindernissen overwinnen, moeten nog een beoordeling door toezichthouders en klinische proeven doorstaan voordat ze patiënten als goedgekeurd antimicrobieel geneesmiddel kunnen bereiken.

Voor de la Fuente is dit de reden waarom AI en laboratoriumbiologie zich samen moeten ontwikkelen. "Experimenten die de werkelijkheid toetsen, zijn essentieel om AI-voorspellingen te valideren", zei hij. "Dit wordt de komende jaren cruciaal voor de levenswetenschappen als we ons begrip van de biologie, het meest complexe wat er bestaat, verder willen verdiepen."

Zijn laboratorium onderzoekt de genomen van levende en uitgestorven organismen op kandidaat-moleculen. Voor het doorzoeken van die genomen, het begrijpen van de vorming en werking van de eiwitten waarvoor ze coderen en het bepalen van de functie van die moleculen is expertise uit meerdere vakgebieden nodig.

"We zijn een sterk transdisciplinaire groep, met mensen uit de biologie, scheikunde, informatica en techniek", zei de la Fuente. Sommige laboratoriumleden zijn zeer goede programmeurs, maar weten minder van biologie of scheikunde, en omgekeerd. Codex en ChatGPT helpen die kenniskloven te overbruggen, zodat biologen programma's kunnen bouwen en programmeurs biologische vraagstukken kunnen aanpakken. In die zin verlaagt AI de drempels tussen wetenschappelijke disciplines.

Het helpt laboratoriumleden zich te verdiepen in onbekende onderwerpen die ze nodig hebben voor hun vakgebiedoverstijgende werk, terminologie te verduidelijken, methoden uit verschillende vakgebieden te vergelijken en ideeën voor de ontdekking van geneesmiddelen te ordenen. Anderen gebruiken AI om grote genoomdatasets te downloaden, ordenen en voor te bewerken. ChatGPT laat laboratoriumleden ook in hun moedertaal werken, waardoor drempels verdwijnen en hun werkprocessen sneller verlopen.

De la Fuente gebruikt ChatGPT als sparringpartner om te brainstormen. Hij blijft ideeën samen met collega's uitwerken, maar waardeert dat AI hem helpt een hypothese vorm te geven. Ook waardeert hij dat hij met één druk op de knop toegang heeft tot alle informatie ter wereld.

"Onze ChatGPT‑werkruimte krijgt input van al die verschillende mensen die elk anders denken over de problemen die we proberen op te lossen", aldus de la Fuente. Laboratoriumleden voeren er hun goede en slechte ideeën in, waardoor het een soort gezamenlijk klankbord wordt.

Hij waarschuwt er echter voor om uitsluitend op AI te vertrouwen. "Natuurlijk moet je altijd controleren of alles klopt", zei de la Fuente.

Toch waardeert hij dat AI onderzoekers helpt de grenzen tussen wetenschappelijke disciplines te verkennen. "Daar liggen de doorbraken te wachten om ontdekt te worden. Ze bevinden zich in wezen op de grensvlakken tussen vakgebieden, waar maar heel weinig mensen komen."

Hij ziet dit werk als onderdeel van een veel langere wetenschappelijke traditie. "We hebben altijd op hulpmiddelen en machines vertrouwd om de wereld om ons heen te begrijpen", zei de la Fuente. "De telescoop wierp licht op de kosmos en de microscoop onthulde de onzichtbare wereld." Nu helpen machines onderzoekers om biologische processen te begrijpen, voorspellen en ontwerpen. "Dat is waar ons werk om draait", zei hij.