Një kimist IA pothuajse autonom përmirëson një reaksion sfidues në kiminë medicinale

Puna e OpenAI në shkencë nxitet nga një besim i thjeshtë: IA-ja e përparuar mund të bëhet një partnere e fuqishme për shkencëtarët, duke i ndihmuar të eksplorojnë më shumë ide, të lidhin koncepte të largëta, të projektojnë eksperimente më të mira dhe të përshpejtojnë zbulime që i sjellin dobi njerëzimit. Ne kemi ndarë tashmë shembuj të hershëm të modeleve që kontribuojnë në rezultate të reja në matematikë, përfshirë punën për problemin e distancës së njësisë⁠, fizikën teorike, përmes një rezultati të ri mbi amplitudat e gluoneve⁠, dhe në biologji, ku GPT‑5 ndihmoi të ulej kostoja e sintezës së proteinave pa qeliza⁠ në një laborator të automatizuar. Ne prezantuam gjithashtu GPT‑Rosalind⁠, një model të ndërtuar për qëllim të posaçëm për të mbështetur kërkimin në shkencat e jetës dhe rrjedhat e punës për zbulimin e barnave. 

Ky projekt e shtrin atë trajektore në fushën e kimisë medicinale, ku përparimi nuk mund të matet vetëm me arsyetim. Një hipotezë duhet të funksionojë në laborator me molekula reale, instrumente dhe zhurmë eksperimentale. Puna me Molecule.one⁠(hapet në një dritare të re), Ne e lidhëm GPT‑5.4 me Maria - një AI agjentike për kiminë, e integruar me një laborator me kapacitet të lartë përpunimi për kërkim autonom - dhe i dhamë një synim të hapur: të përmirësonte një nga disa klasa të rëndësishme reaksionesh. Sistemi gjeneroi propozime kërkimore, projektoi dhe kreu eksperimente, analizoi të dhënat eksperimentale dhe propozoi eksperimente pasuese. Njerëzit mbetën e përfshirë duke hartuar kërkesa orientuese dhe vlerësuese dhe duke zgjedhur propozime për t'i testuar. Gjithashtu bënë korrigjime të kufizuara në planet eksperimentale, ndihmuan në operacionet bazë laboratorike dhe verifikuan në mënyrë të pavarur rezultatin përfundimtar.

Propozimi më premtues, OAI-M1-03, u përqendrua në një version të vështirë, por të dobishëm të bashkimit Chan–Lam, një reaksion që kimistët përdorin për të formuar lidhje karbon-azot. Duke u nisur nga synimi i hapur për të përmirësuar bashkimin Chan–Lam për kiminë e proceseve, GPT‑5.4 identifikoi në mënyrë të pavarur sulfonamidet primare si një klasë substratesh sfiduese dhe me vlerë të madhe praktike dhe sugjeroi se oksidues të butë, përfshirë TEMPO-n, mund të përmirësonin ecurinë e reaksionit. 

Gjatë dy cikleve të eksperimentimit në Maria Lab, kjo ide solli një përmirësim të rëndësishëm. Në kushtet e optimizuara, rendimentet e matura u përmirësuan për 88% të acideve boronike dhe 83% të sulfonamideve të testuara. Rendimenti mesatar u rrit nga 16,6% në 25,2%, ndërsa përqindja e reaksioneve me rendiment mbi 30% u rrit nga 15,6% në 37,5%. Më pas, kimistët përsëritën reaksione përfaqësuese në shkallë laboratorike tradicionale. Këto eksperimente konfirmuan rezultatet e marra në shkallë mikrolitërshe, duke treguar rendimente më të larta për 11 nga 14 çifte substratesh, me një rritje më shumë se dyfish në shumicën e rasteve. Kjo ka rëndësi sepse kimistët medicinalë kanë nevojë për reaksione që funksionojnë jo vetëm në eksperimente depistimi me vëllime mikrolitërshe, por edhe në procedurat praktike laboratorike që përdoren gjatë zbulimit të barnave.

Përmirësimet në këtë fushë të kimisë medicinale janë veçanërisht premtuese, sepse sinteza shpesh përbën një pengesë të rëndësishme në zbulimin e barnave: shkencëtarët mund të testojnë vetëm molekulat që mund të sintetizojnë ose të sigurojnë në mënyra të tjera. Grupi sulfonamidik gjendet në barna për një gamë të gjerë përdorimesh terapeutike, përfshirë barnat kundër kancerit, antimikrobikët dhe diuretikët; megjithatë, bashkimi Chan–Lam i sulfonamideve primare me acide boronike tradicionalisht ka dhënë rendimente të ulëta. Përmirësimi i besueshmërisë së këtij varianti të reaksionit mund t'u ofrojë kimistëve medicinalë më shumë mundësi dhe një qasje më praktike për prodhimin dhe eksplorimin e molekulave potencialisht të dobishme.

Ndonëse ky është ende një rezultat i hershëm, ai përbën një tjetër shembull konkret të drejtimit më të gjerë drejt të cilit po punojmë: sisteme IA që mund të bëhen partnerë të vlefshëm për shkencëtarët përgjatë pjesës më të madhe të procesit kërkimor. Modeli shqyrtoi literaturën, propozoi një ide të papritur, ndihmoi në projektimin dhe analizimin e eksperimenteve dhe çoi në një gjetje shkencore që kimistët mund ta vlerësonin.

Kimia organike mbështet të gjitha barnat me molekula të vogla, si edhe produkte në bujqësi, elektronikë dhe shkencën e materialeve. Një reaksion është veçanërisht i dobishëm kur mund të krijojë të njëjtin lloj lidhjeje kimike në mënyrë të besueshme në shumë materiale fillestare të ndryshme. Kur reaksionet prodhojnë rendimente të ulëta ose shumë nënprodukte të padëshiruara, kimistëve mund t’u duhet të braktisin molekula që në të kundërt do të ishin premtuese ose të shpenzojnë kohë të konsiderueshme për të zhvilluar një rrugë tjetër. Kjo e bën sintezën një pengesë kryesore në zbulimin e barnave: shkencëtarët në përgjithësi mund të testojnë vetëm molekulat që mund t’i bëjnë ose t’i sigurojnë ndryshe.

Bashkimi Chan–Lam është i dobishëm në kiminë medicinale sepse formon lidhje karbon-azot, të cilat janë të zakonshme në barna. Megjithatë, reaksioni nuk funksionon po aq mirë për çdo klasë molekule. Në veçanti, bashkimi i sulfonamideve primare me acide boronike historikisht ka prodhuar rendimente të ulëta. Sulfonamidet janë një familje e rëndësishme molekulash që gjenden në barna të përdorura në onkologji dhe sëmundje infektive. Bërja e këtij reaksioni më të besueshëm mund t’u japë kimistëve medicinalë një mënyrë më të gjerë dhe më praktike për të prodhuar dhe eksploruar molekula potencialisht të dobishme.

Sistemi i kombinuar bashkoi kapacitete plotësuese. Kërkesa të shkruara nga shkencëtarët që punonin me Maria IA-në u përdorën me GPT‑5.4 brenda një kornize ekzekutimi për të gjeneruar dhe renditur mijëra propozime të mundshme kërkimore. Kimistët njerëzorë shqyrtuan nëngrupin e vogël të propozimeve që u renditën më lart sipas sistemit dhe përzgjodhën katër për testim laboratorik. Më pas Maria IA i përktheu planet e përzgjedhura të nivelit të lartë në udhëzime të detajuara laboratorike, kreu mijëra eksperimente me kapacitet përpunimi të lartë, analizoi të dhënat e papërpunuara dhe i ktheu GPT‑5.4 rezultate të strukturuara. 

Një nga katër propozimet e përzgjedhura, OAI-M1-03, sugjeroi përdorimin e oksidantëve të butë si TEMPO për të përmirësuar performancën e reaksionit Chan-Lam për sintezën e sulfonamideve. Kimistët e konsideruan sugjerimin njëkohësisht befasues dhe interesant. Ne ndajmë gjetjet e detajuara nga OAI-M1-03 në këtë postim në blog dhe në punimin shkencor⁠(hapet në një dritare të re).

Propozimi përfundimtar kërkimor u përdor më pas nga Maria për të gjeneruar matrica eksperimentale, me korrigjime të vogla nga njerëzit. Korrigjimi më i madh njerëzor ishte shmangia e dimetil sulfoksidit (DMSO) si tretës, sepse kimistët shqetësoheshin se ai mund të reagonte me oksiduesit më të fortë të përdorur në eksperimentet krahasuese.

I gjithë procesi zgjati tre muaj, nga kërkesa e parë më 4 mars deri te ndarja e rezultateve të OAI-M1-03 me ekspertë të pavarur më 4 qershor.

Ne e përshkruajmë këtë proces si pothuajse autonom, jo plotësisht autonom, sepse kimistët njerëzorë ende morën vendime të rëndësishme gjatë gjithë procesit. Modeli propozoi idetë kryesore kërkimore, ndërsa kimistët njerëzorë ofruan drejtim dhe gjykim në nivel të lartë, korrigjuan hollësi eksperimentale, ndihmuan në përgatitjen e materialeve konsumuese laboratorike dhe reagjentëve dhe përsëritën me dorë eksperimente kyçe.

OAI-M1-03 identifikoi TEMPO si një aditiv të dobishëm për bashkimin Chan-Lam të sulfonamideve primare të studiuar këtu. Në kushtet e optimizuara, reaksioni u përmirësua në dy mënyra: rendimenti mesatar u rrit dhe më shumë kombinime substrati arritën rendimente praktikisht të dobishme.

Në dy cikle, Maria kreu gjithsej 10 080 reaksione – më shumë sesa do të kryente në një dekadë një kimist që realizon tri reaksione në ditë. Kjo shkallë kishte rëndësi sepse rezultatet në kimi mund të jenë mashtruese kur testohen vetëm në pak shembuj. Një reaksion mund të duket premtues në një çift substratesh, por të dështojë në një grup më të gjerë molekulash. Mijëra reaksione bënë të mundur identifikimin e TEMPO-s midis dhjetë oksiduesve të testuar, ripërsëritjen e efektit në kombinime të larmishme dhe identifikimin e kufizimeve të tij.

Pas analizës së të dhënave të raundit të parë, sistemi propozoi një raund të dytë eksperimentesh më të fokusuar për të testuar hipotezat në vijim. Një gjetje e mëtejshme e dobishme ishte se TEMPO mund të zëvendësohej nga një analog shumë më i lirë, 4-hydroxy-TEMPO, me humbje minimale në performancë.

Rezultati qëndroi gjithashtu përtej formatit të depistimit në shkallë mikrolitri të Maria Lab. Kimistët njerëzorë riprodhuan manualisht reaksione përfaqësuese në shkallë laboratori dhe vëzhguan një rritje të rendimentit për 11 nga 14 çifte substrati; për tetë çifte rritja ishte më e madhe se dyfish. Kjo përsëritje ka rëndësi sepse eksperimentet në shkallë shumë të vogël ndonjëherë mund të sjellin artefakte që zhduken në shkallë më të madhe. Validimi në shkallë laboratori është gjithashtu i zakonshëm para se kërkimi të botohet në një revistë shkencore.

Katër ekspertë të jashtëm të kimisë shqyrtuan paraprintimin që përshkruan OAI-M1-03. Vlerësimet e tyre mbështetën pikëpamjen tonë se rezultati ishte i ri dhe ia vlente të ndahej me komunitetin shkencor. Testi më i rreptë do të vijë më pas: nëse laboratorë të pavarur mund ta riprodhojnë rezultatin dhe nëse kimistët e gjejnë të dobishëm në një gamë më të gjerë molekulash.

Nga tri propozimet e tjera të gjeneruara nga GPT‑5.4 dhe të testuara nga Maria gjatë periudhës tremujore, OAI-M1-02 dhe OAI-M1-04 u konfirmuan eksperimentalisht në Maria Lab, ndërsa OAI-M1-01 u hodh poshtë. Analiza e këtyre rezultateve është në vazhdim.

Kjo punë tregon se një model mund të japë një kontribut të dobishëm në kiminë organike. IA-ja bëri më shumë sesa të përmbledhë literaturën ose të sugjerojë një eksperiment të vetëm: propozoi një hipotezë specifike befasuese dhe e nxori për shqyrtim njerëzor, projektoi eksperimente, interpretoi të dhëna eksperimentale dhe projektoi eksperimente pasuese.

Kjo nuk tregon se IA-ja mund të drejtojë në mënyrë të pavarur një program kërkimor kimie nga fillimi në fund. Gjykimi njerëzor mbeti thelbësor dhe rrjedha e punës varej nga infrastruktura e specializuar me kapacitet përpunimi të lartë. Ajo gjithashtu nuk përcakton se metoda do të përgjithësohet në reaksione të tjera bashkimi, klasa të tjera substrati ose kushte prodhimi.

Vlerësimet e kapacitetit të përpunimit të lartë erdhën nga një platformë me rendiment të lartë, ndërsa validimi në shkallë laboratorike mbuloi 14 çifte substratesh përfaqësuese. Nevojitet më shumë punë për të karakterizuar mekanizmin e reaksionit, për të përcaktuar spektrin e substratesh, për të matur performancën në kushte të ndryshme laboratorike dhe për ta riprodhuar rezultatin në mënyrë të pavarur.

Aftësitë në kimi kërkojnë trajtim të kujdesshëm sepse të njëjtat mjete që mund të mbështesin mjekësinë dhe shkencën e materialeve mund edhe të keqpërdoren. Ne e kufizuam qëllimisht këtë punë në një problem të mirëfilltë të kimisë medicinale: përmirësimin e një reaksioni të njohur bashkimi që përdoret për të krijuar molekula me karakteristika farmaceutike. Eksperimentet nuk përfshinë toksina, armë kimike ose kërkesa për të projektuar përbërje të dëmshme. Këto rezultate nuk duhet të interpretohen si dëshmi se sistemi mund të ndihmojë në këto aplikime të dëmshme. Projekti nuk e testoi dhe as nuk e demonstroi këtë.

Ne vlerësojmë dhe zbusim rreziqet e reja nga aftësitë e avancuara të modelit përmes Preparedness Framework⁠ tonë, duke përfshirë rreziqet që lidhen me fushat kimike dhe biologjike. Modeli i përdorur në këtë punë kishte kaluar tashmë vlerësimet përkatëse me Institutin e Sigurisë së AI të Mbretërisë së Bashkuar dhe sistemi ishte projektuar për të refuzuar kërkesat e përqendruara te përdorime të dëmshme. Procesi eksperimental i punës shtoi një nivel tjetër kontrolli: kimistët përzgjidhnin cilat propozime hynin në laborator, shqyrtonin planet eksperimentale dhe ruanin kontrollin mbi infrastrukturën fizike.

Mendojmë se kjo është mënyra e përgjegjshme për të studiuar potencialin e IA-së në kiminë eksperimentale: të zgjidhet një hapësirë problemi me vlerë të qartë shkencore, të kombinohen masat mbrojtëse në nivel modeli me mbikëqyrjen e ekspertëve dhe sistemi të vlerësohet përmes eksperimenteve fizike të kufizuara. Ndërsa këto aftësi përmirësohen, ne do të vazhdojmë të vlerësojmë rreziqet në zhvillim, të forcojmë masat mbrojtëse dhe të jemi të qartë për atë që nënkupton dhe nuk nënkupton një rezultat.

Hapat e menjëhershëm të radhës janë shkencorë: të testohet një gamë më e gjerë lëndësh fillestare, të hetohet pse aditivët e përmirësojnë reaksionin, të përcaktohet ku funksionon dhe ku dështon efekti dhe të mbështetet riprodhimi i pavarur. Së bashku, këto studime do të përcaktojnë sa gjerësisht mund të zbatohet metoda dhe sa e dobishme është në proceset praktike të punës në kiminë medicinale.

Synimi ynë afatgjatë është t’i bëjmë sistemet IA partnerë shkencorë të besueshëm që i ndihmojnë studiuesit të gjenerojnë hipoteza, të projektojnë eksperimente, të interpretojnë rezultate dhe të vendosin çfarë të testojnë më pas, ndërsa mbeten të bazuara në gjykimin e ekspertëve, matje të besueshme dhe masa të forta mbrojtëse. Kimia organike është një fushë me ndikim veçanërisht të madh sepse përparimi në zbulimin dhe prodhimin e molekulave të vogla varet nga aftësia për të sintetizuar molekula në mënyrë të besueshme. Shkencëtarët mund të testojnë vetëm molekula që mund t’i sintetizojnë, dhe sinteza më e mirë mund të zgjerojë gamën e ideve që mund të eksplorojnë në mjekësi, bujqësi, elektronikë, energji dhe shkencën e materialeve. Ky rezultat është një shembull i hershëm i këtij drejtimi më të gjerë: një model avangardë, agjentë të specializuar, një laborator i automatizuar dhe kimistë njerëzorë që punojnë së bashku për të përshpejtuar ciklin kërkimor dhe për të prodhuar gjetje që komuniteti shkencor mund t’i vlerësojë, riprodhojë dhe mbi të cilat mund të ndërtojë.

U jemi mirënjohës ekipit të Molecule.one dhe kimistëve të pavarur që e shqyrtuan këtë punë.