Menggunakan ribuan ejen AI untuk menemukan petunjuk baharu dalam data biologi

Bagaimana jika saintis dapat menemukan petunjuk baharu tentang Alzheimer dan Parkinson dalam beberapa minit, bukannya berbulan-bulan? Melalui kerjasama, OpenAI, PerturbAI⁠(dibuka dalam tetingkap baru) dan Scripps Research⁠(dibuka dalam tetingkap baru) menggunakan ribuan ejen AI yang dikuasakan oleh GPT‑Rosalind⁠(dibuka dalam tetingkap baru) untuk menganalisis dan mentafsir data eksperimen sedia ada daripada berjuta-juta sel otak tikus⁠(dibuka dalam tetingkap baru) dalam masa hanya 32 minit. Ejen mengaitkan kesan gangguan gen dengan dapatan daripada kesusasteraan saintifik, lalu menemukan hubungan biologi yang tidak dijangka dan boleh membantu saintis memahami penyakit serta mengenal pasti hala tuju penyelidikan untuk rawatan baharu. Kajian ini menunjukkan bagaimana AI boleh membantu penyelidik meneroka lebih banyak dapatan daripada eksperimen biologi berskala besar.

Eksperimen moden menjana data yang jauh lebih banyak daripada yang mampu dikaji secara menyeluruh oleh saintis. Penyelidik kini boleh mengubah ribuan gen dan mengukur kesannya pada berjuta-juta sel. Namun, untuk memahami makna hasil ini bagi penyakit manusia, dapatan eksperimen yang kompleks perlu dikaitkan dengan pengetahuan saintifik yang tersebar sepanjang berdekad-dekad. Di sinilah AI boleh membantu saintis menemukan petunjuk berpotensi yang mungkin terlepas pandang.

Pasukan ini membahagikan analisis kepada ribuan ejen AI yang dikuasakan oleh GPT‑Rosalind, suatu pendekatan yang kami namakan penaakulan biologi teragih. Ejen meneliti atlas CRISPR seluruh otak⁠(dibuka dalam tetingkap baru), iaitu set data yang menunjukkan bagaimana gangguan gen mempengaruhi pelbagai jenis sel di seluruh otak tikus. Setiap ejen mengkaji satu gangguan gen, menganalisis respons sel, menelusuri kesusasteraan saintifik dan mencadangkan penjelasan untuk hasilnya. Laporan mereka digabungkan menjadi atlas penaakulan yang menghubungkan gen, kesan pada sel, penerbitan yang relevan dan mekanisme biologi yang mungkin terlibat.

Pasukan penyelidik menganggarkan bahawa analisis dan tinjauan kesusasteraan setanding oleh manusia, yang dilakukan satu demi satu usikan, akan mengambil masa berbulan-bulan hingga setahun. Ejen menghasilkan semula dapatan analisis manusia sambil menemukan petunjuk tambahan. Penilaian mereka terhadap kebaharuan dan nilai saintifik juga sepadan dengan pertimbangan pakar manusia yang tidak diberitahu sumber laporan. Dapatan ini membantu menentukan keutamaan eksperimen lanjutan yang diperlukan untuk menguji mekanisme biologi yang dicadangkan.

Sebahagian daripada pemahaman ini memberikan petunjuk baharu untuk memahami penyakit otak. Ejen mengenal pasti perbezaan yang tidak dijangka antara kesan dua gen berkaitan penyakit pada sel otak, serta kemungkinan hubungan antara pengawalan kolesterol dengan neurodegenerasi. Dapatan ini boleh membantu saintis mengkaji bagaimana penyakit berkembang dan pada peringkat mana rawatan masa hadapan mungkin dapat bertindak.

Penyelidik boleh mula meneroka dapatan ini hari ini. Atlas penaakulan ini tersedia⁠(dibuka dalam tetingkap baru), membolehkan saintis membandingkan gen yang berkaitan, mengkaji respons yang tidak dijangka dan mengenal pasti petunjuk berpotensi untuk diterokai. Penemuan baharu sering terhasil apabila penyelidik daripada pelbagai bidang menggabungkan kepakaran mereka dan mengaitkan idea yang sudah dikenali dengan cara yang tidak dijangka. AI boleh memperluas hubungan ini dengan ketara melalui pengaitan data baharu dengan pengetahuan yang tersebar merentas bidang. Potensinya bukan sekadar menganalisis data dengan lebih pantas. Dengan menggabungkan AI dengan biologi eksperimen, kepakaran manusia dan kesusasteraan saintifik, kita boleh membantu saintis mengubah lebih banyak data mereka menjadi idea yang boleh diuji.

Sebahagian petunjuk paling menarik daripada sesuatu eksperimen terletak di luar skop yang pada asalnya ingin dikaji oleh saintis. Dalam set data yang merangkumi ribuan perturbasi, petunjuk sedemikian mudah terlepas pandang.

Ejen mengenal pasti perbezaan yang tidak dijangka antara Tsc1 dengan Tsc2, dua gen yang bekerjasama mengawal mTOR, pengawal atur utama pertumbuhan sel, metabolisme dan penuaan. Gangguan pada mana-mana satu daripada kedua-dua gen memberikan kesan yang serupa dalam beberapa kumpulan neuron. Namun, dalam serebelum, yang membantu menyelaraskan pergerakan, gangguan pada Tsc2 mengubah aktiviti puluhan gen yang terlibat dalam komunikasi neuron, manakala gangguan pada Tsc1 hanya menghasilkan sedikit perubahan.

Perbezaan itu mungkin mempunyai kaitan dengan penyakit manusia. Dalam kalangan penghidap sklerosis tuberus, keabnormalan serebelum berkait rapat dengan mutasi TSC2. Walaupun ubat yang mengurangkan aktiviti mTOR boleh merawat tumor otak dan sawan tertentu, masalah pembelajaran dan tingkah laku yang berkaitan dengan penyakit ini masih sukar ditangani. Ejen mengenal pasti kumpulan neuron tertentu dan perubahan sel yang wajar dikaji: perubahan manakah yang mungkin dapat dipulihkan oleh ubat sedia ada, dan yang manakah mungkin membuka jalan kepada pendekatan rawatan baharu? Ini memberikan penyelidik satu set persoalan yang lebih khusus untuk diuji di makmal.

Bolehkah satu ejen yang diberikan keseluruhan set data menghasilkan ribuan ejen yang bekerja secara selari? Kami menguji perkara ini dengan mengekalkan model dan sumber yang sama. Apabila beban kerja bertambah, ejen tunggal kurang mencari kekusasteraan dan hanya memetik 11 rujukan pada beban kerja terbesar, manakala ejen teragih memetik lebih daripada 700 rujukan. Pakar manusia juga lebih mengutamakan tafsiran ejen teragih.

Masa saintis adalah terhad dan mereka sering menumpukan perhatian pada isyarat terkuat dalam data mereka. Ejen teragih boleh membantu meneliti respons yang lebih pelbagai, termasuk yang halus atau tidak dijangka, dan mengaitkannya dengan kesusteraan saintifik yang relevan. Menjalankan ejen secara selari membolehkan banyak usikan dikaji serentak. Ini membantu saintis meneroka lebih banyak maklumat daripada sesuatu eksperimen dan mengenal pasti petunjuk berpotensi yang mungkin terlepas pandang.

Sesuatu dapatan menjadi lebih bernilai apabila dapatan itu menunjukkan eksperimen yang wajar dijalankan. Ejen menemukan satu petunjuk sedemikian dalam DCTN1, gen yang mutasinya menyebabkan sindrom Perry, sejenis penyakit neurodegeneratif dengan gejala mirip Parkinson.

DCTN1 terlibat dalam pengangkutan kargo di dalam neuron. Dalam atlas CRISPR seluruh otak, gangguan pada Dctn1 meningkatkan ekspresi gen yang terlibat dalam penghasilan kolesterol. Ejen mengaitkan pemerhatian ini dengan penyelidikan yang menunjukkan bahawa masalah pengangkutan kolesterol mungkin menyebabkan sel menghasilkan lebih banyak kolesterol. Ini menimbulkan persoalan untuk eksperimen susulan: adakah gangguan pada DCTN1 boleh mengubah taburan kolesterol di dalam neuron, dan mungkinkah perubahan itu menyumbang kepada neurodegenerasi? Jika ya, adakah pemulihan taburan kolesterol yang normal boleh membantu melindungi neuron?

Pakar manusia juga menganggap hipotesis ini baharu, berjujukan dan berbaloi untuk dibuat susulan. Contoh ini menunjukkan bahawa mengaitkan hasil yang tidak dijangka dengan pengetahuan sedia ada boleh menjadikan sesuatu petunjuk sebagai idea yang boleh diuji, malah berpotensi membuka hala tuju baharu untuk merawat penyakit.

Saintis kekal sebagai teras penemuan. Dengan menemukan lebih banyak petunjuk yang berpotensi, AI boleh membantu penyelidik memilih idea untuk diterokai, mereka bentuk eksperimen dan mentafsir hasilnya. Matlamatnya ialah mengubah lebih banyak maklumat daripada eksperimen biologi menjadi pengetahuan yang, dari semasa ke semasa, dapat membantu memandu pembangunan ubat yang lebih baik.