تسريع التقدم العلمي يعد من أسمى السبل التي يمكن للذكاء الاصطناعي من خلالها إفادة البشرية. ومع GPT‑5، بدأنا نرى بوادر واضحة لهذا الدور، سواء من خلال مساعدة الباحثين على استيعاب الأدبيات العلمية بشكل أسرع، أو من خلال دعم أساليب جديدة للتفكير العلمي، مثل اكتشاف روابط غير متوقعة، واقتراح استراتيجيات للإثبات، أو طرح آليات محتملة يمكن للمتخصصين تقييمها وتجريبها.
حتى الآن، كان التقدم الأكثر وضوحًا في مجالات مثل الرياضيات والفيزياء النظرية وعلوم الحاسوب النظرية، حيث يمكن التحقق من الأفكار بدقة من دون الحاجة إلى تجارب عملية. أما في علم الأحياء فالوضع مختلف، إذ تعتمد معظم الاكتشافات على تنفيذ تجارب في المختبر، وتكرارها، والتحقق التجريبي من النتائج.
ولفهم كيفية أداء النماذج المتقدمة في مثل هذه البيئات، تعاونّا مع شركة Red Queen Bio، وهي شركة ناشئة متخصصة في الأمن الحيوي، لبناء إطار تقييم يختبر كيفية طرح النموذج للأفكار وتحليلها وتطويرها في المختبرات الحيوية. أنشأنا نظامًا تجريبيًا بسيطًا في علم الأحياء الجزيئي، وطلبنا من GPT‑5 تحسين بروتوكول استنساخ جزيئي بهدف رفع الكفاءة.
على مدى عدة جولات من التجارب، قدّم GPT‑5 آلية جديدة أدّت إلى رفع كفاءة الاستنساخ بمقدار 79 ضعفًا. ويُعد الاستنساخ أداة أساسية في علم الأحياء الجزيئي، إذ تعتمد العديد من التطبيقات على كفاءته، مثل إنشاء مكتبات كبيرة ومعقدة تُعد محورًا للهندسة البروتينية(يفتح في نافذة جديدة)، والفحوصات الجينية(يفتح في نافذة جديدة)، وهندسة السلالات في الكائنات الحية(يفتح في نافذة جديدة). ويكشف هذا المشروع لمحة عن الكيفية التي يمكن أن يعمل بها الذكاء الاصطناعي جنبًا إلى جنب مع علماء الأحياء لتسريع وتيرة البحث. فتحسين أساليب التجريب سيساعد الباحثين على العمل بسرعة أكبر، وتقليل التكاليف، وتحويل الاكتشافات العلمية إلى تأثير ملموس في العالم الحقيقي.
نظرًا لأن التقدم في القدرات التحليلية البيولوجية قد يترتب عليه آثار تتعلق بالأمن الحيوي، فقد أجرينا هذا العمل ضمن بيئة شديدة الضبط. استخدمنا نظامًا تجريبيًا غير ضار، وقيّدنا نطاق المهمة، وقيّمنا سلوك النموذج بهدف دعم تقييماتنا لمخاطر الأمن الحيوي وتطوير ضوابط حماية على مستوى النموذج والنظام، وذلك بما يتماشى مع ما ورد في إطار الجاهزية(يفتح في نافذة جديدة).
في هذا الإعداد، تولّى GPT‑5 بشكل مستقل تحليل بروتوكول الاستنساخ، واقتراح تعديلات عليه، ثم دمج البيانات الناتجة من التجارب الجديدة ليقدّم تحسينات إضافية. أمّا دور البشر فاقتصر على تنفيذ البروتوكول المعدّل في المختبر وتحميل البيانات التجريبية للنموذج.
وعلى مدى جولات متعددة، حسّن GPT‑5 إجراء الاستنساخ ورفع كفاءته بما يزيد على 79 ضعفًا، أي إننا حصلنا على عدد أكبر بـ 79 مرة من النسخ المتحقَّق من تسلسلها مقارنة بالبروتوكول الأساسي، عند استخدام الكمية نفسها من الحمض النووي. وكان أبرز ما توصّل إليه النموذج هو إدخال إنزيمين يشكّلان آلية جديدة بالكامل: إنزيم الريكومبيناز RecA من E. coli، وبروتين ربط الحمض النووي أحادي السلسلة من جين الفيروس T4 (gp32). ويعمل هذان المكوّنان معًا؛ إذ يقوم gp32 بتمهيد وفكّ تشابك نهايات الحمض النووي الرخوة، ثم يتولى RecA توجيه كل شريط نحو النظير الصحيح له.
أظهرت تجارب الفرز الأولي والاختبارات الثانوية أن RecA-Assisted Pair-and-Finish HiFi Assembly (RAPF) و Transformation 7 (T7) كانا أفضل بروتوكولي الإنزيمات والتحويل على التوالي. فقد حسّن كلٌّ من تجميع RAPF وتحويل T7 كفاءة الاستنساخ بشكل مستقل مقارنة ببروتوكول HiFi الأساسي، بزيادة مقدارها 2.6 مرة و 36 مرة على التوالي. وعند دمجهما، قدّما تحسّنًا تراكميًا في الأداء بلغ 79 مرة. وتم تأكيد جميع النسخ عبر التسلسل الجيني. (أشرطة الخطأ تمثل الانحراف المعياري لعدد 3 تجارب تحقق مستقلة).
على الرغم من أن هذه النتائج ما تزال مبكرة، إلا أنها مشجّعة. فالتحسينات التي تحققت ترتبط بإعداد الاستنساخ المستخدم في نظامنا التجريبي، ولا تزال تتطلب تدخّل العلماء لإعداد البروتوكولات وتشغيلها. ومع ذلك، تُظهر التجارب أن أنظمة الذكاء الاصطناعي قادرة على دعم العمل المخبري الفعلي بشكل ملموس، وقد تسرّع عمل الباحثين في المستقبل.
ومن الجدير بالذكر أن دورة العمل بين الذكاء الاصطناعي والمختبر نُفِّذت باستخدام أسلوب توجيه ثابت ومن دون أي تدخل بشري. وقد ساعد هذا النهج في الكشف عن قدرة النموذج على اقتراح تعديلات جديدة في البروتوكولات من تلقاء نفسه، لكنه في المقابل قيّد النظام في نطاق الاستكشاف وحدّه من قدرته على استثمار الأفكار المكتشفة لتحقيق أداء أعلى. ومن المرجّح أن يحقق التوازن الأفضل بين الاستكشاف والاستفادة نتائج أكبر، إذ لا تزال هناك مساحة واسعة لتحسين الأساليب القائمة سواء على مستوى الإنزيمات أو عمليات التحويل الحيوي. ونتوقع أن تؤدي التطورات في قدرات التخطيط والتفكير الممتد إلى تعزيز قدرة النماذج، حتى ضمن توجيهات ثابتة، على دعم كل من الاكتشاف العلمي وعمليات التحسين اللاحقة.
أصبحت تفاعلات Gibson assembly(يفتح في نافذة جديدة) منذ ابتكارها عام 2009 إحدى أهم طرق الاستنساخ وأكثرها انتشارًا في علم الأحياء الجزيئي. وتتيح هذه التقنية للعلماء "لصق" مقاطع الحمض النووي معًا عبر إذابة أطرافها لفترة وجيزة، بحيث تتزاوج التسلسلات المتطابقة وتُدمج في جزيء واحد. وتكمن جاذبية Gibson assembly في بساطتها، إذ تُنفَّذ العملية كاملة داخل أنبوب واحد وفي درجة حرارة واحدة. هذه القيود بطبيعتها تترك مجالًا واسعًا للتحسين. بالإضافة إلى ذلك، هناك مجموعة من الخصائص التي تجعل هذه التقنية مناسبة جدًا لاختبار قدرة نماذج الذكاء الاصطناعي على تحسين أساليب العمل في المختبر الرطب:
- محددة بوضوح وبمكوّنات يمكن التحكم بها، بخلاف الأنظمة المعتمدة على الخلايا
- تمتلك دالة تحسين واضحة: الحصول على حمض نووي دائري قابل للتحوّل ناتج عن كمية ثابتة من مدخلات الحمض النووي الخطّي
- دورات تجريبية سريعة نسبيًا تستغرق من يوم إلى يومين
- حيّز تصميم عالي الأبعاد يتطلّب تفكيرًا آليًا لفهم الآليات وتحسينها، إذ يرتبط كل من المحاليل العازلة والكواشف ودرجات الحرارة ببعضها البعض بشكل متداخل
استخدمنا تقنية HiFi assembly(يفتح في نافذة جديدة)وهي نظام إنزيمي مملوك لشركة New England Biolabs ومبني على Gibson assembly، كنقطة انطلاق لعملية التحسين. ودرسنا ما إذا كان بإمكان الذكاء الاصطناعي الابتكار والتعلم من التغذية الراجعة التجريبية عند إزالة قيود الخطوة الواحدة ودرجة الحرارة الثابتة، وبالتالي اكتشاف تحسينات بروتوكولية في هذا السياق.
نفّذنا تحديدًا تفاعل استنساخ مكوّن من قطعتين باستخدام جين البروتين الفلوري الأخضر (GFP) وبلازميد pUC19 الشائع الاستخدام، وهو "ناقل" معياري للحمض النووي يُستخدم لإدخال الجينات في البكتيريا بهدف نسخها. وكان الهدف هو زيادة عدد المستعمرات الناجحة.
قمنا بتحسين تفاعل الاستنساخ عبر اعتماد إطار تطوّري يسمح بتكرار المقترحات، مما مكّن النموذج من التعلم "أثناء التنفيذ" اعتمادًا على نتائجه السابقة. في كل جولة، كان GPT‑5 يقترح مجموعة من 8 إلى 10 تفاعلات مختلفة، وتُرحّل التفاعلات التي تتطلب كواشف غير متوفرة في المختبر إلى جولات لاحقة. بعد ذلك، ينفّذ العلماء هذه التفاعلات ويقيسون عدد المستعمرات الناتجة مقارنة ببروتوكول HiFi Gibson الأساسي في مرحلة الفحص الأولي. ثم تُغذّى بيانات الأداء الأفضل من الجولة السابقة إلى الجولة التالية. ومن المهم الإشارة إلى أن أسلوب التوجيه ظل ثابتًا دون أي تدخل بشري باستثناء أسئلة توضيحية بسيطة، مما أتاح لنا عزو أي رؤى آلية جديدة مباشرة إلى الذكاء الاصطناعي وليس إلى إرشاد البشر.
أعدنا اختبار أفضل ثمانية تفاعلات من سلسلة التحسين الكاملة باستخدام نطاق أوسع من تخفيفات الحمض النووي، فوجدنا أن العديد منها أظهر تأثيرات أقل مما ظهر في الفحص الأولي. وفي النهاية، كان أقوى مرشح مُثبت هو تفاعل من الجولة الخامسة أعاد إنتاج أدائه الأصلي. وقد انتمى العديد من التفاعلات ذات الأداء العالي إلى فئة ligase-polish، التي يبدو أنها شديدة الحساسية للتغيّرات الصغيرة في حالة الخلايا الكفؤة أو في طريقة التعامل مع الحمض النووي بعد التفاعل. وبسبب احتواء هذه التفاعلات على خطوة HiFi قصيرة، نفترض أن العديد من النواتج قد تدخل E. coli مع وجود وصلة واحدة فقط مختومة بالكامل والأخرى مثبتة عبر الارتباط، مما يترك إصلاح الوصلة المتبقية لمسارات الإصلاح الخلوي. وهذا يخلق تباينًا كبيرًا وسلوكًا شبيهًا "بالضربة الواحدة" (jackpot)، حيث إن أداء معظم المتغيرات قد لا يكون متفوقًا في معظم الأحيان، لكن ظهور نتيجة قوية واحدة يمكن أن يدفع هذه الفئة للانتقال إلى الجولات اللاحقة.
على الرغم من تركيزنا على تحسين تفاعل الاستنساخ عبر جولات متعددة نظرًا لتعقيده الآلي، أجرينا بالتوازي تحسينًا لإجراء التحويل البكتيري باستخدام جولة واحدة فقط بنظام "جولة واحدة". في هذه الجولة، اقترح النموذج عددًا كبيرًا من التغييرات المستقلة، ثم اخترنا التفاعل الأعلى أداءً منها.
الفرز الأولي لتحسين سير عمل الاستنساخ المكوّن من خطوتين: التجميع الإنزيمي والتحويل. (يسار) تحسين تكراري للتجميع الإنزيمي على مدى خمس جولات (بمجموع 44 تفاعلًا). انطلاقًا من خط الأساس لتجميع HiFi، اقترح GPT‑5 ما بين 8 و10 متغيرات بروتوكولية في كل جولة، وتم إدخال بيانات أفضل النتائج في الجولات اللاحقة. عند كل جولة، نعرض التفاعل الأفضل أداءً حتى تلك اللحظة (بما في ذلك نتائج الجولات السابقة). (يمين) تحسين من مرحلة واحدة لشروط التحويل عبر اختبار 13 بروتوكولًا مختلفًا. في كلا شاشتي التحسين، تمثل البيانات قياسًا واحدًا لكل شرط (n=1)، بينما أُجري التحقق المكرر لاحقًا للمرشحين الأفضل أداءً.
باستخدام تعليمات ومطالبات موحّدة ومن دون أي تدخل بشري، تمكّن GPT‑5 من رفع كفاءة الاستنساخ الشاملة بمقدار 79 ضعفًا، وهو تحسّن تم تأكيده عبر تكرارات تجريبية مستقلة.
من اللافت أن النموذج اقترح إجراءً إنزيميًا جديدًا أطلق عليه اسم RecA-Assisted Pair-and-Finish HiFi Assembly (RAPF-HiFi)، يقوم على إضافة بروتينين جديدين إلى التفاعل: إنزيم إعادة التركيب RecA من E. coli، وبروتين ربط الحمض النووي أحادي السلسلة gp32 من T4. إضافةً إلى ذلك، قام النموذج بإدخال تعديلات دقيقة على درجة حرارة الحضانة، ومدة التفاعل، وتوقيت إضافة الإنزيمات. فقد اقترح تنفيذ خطوة HiFi أولية عند 50 درجة مئوية، ثم إضافة RecA وgp32 والعمل بهما عند 37 درجة مئوية، قبل العودة مجددًا إلى 50 درجة مئوية لإكمال عملية التجميع. وقد أدّت هذه التحسينات مجتمعة إلى زيادة الكفاءة بأكثر من 2.5 ضعف. وتجدر الإشارة إلى أن هذه النتائج تمثّل الأداء الأولي قبل أي تحسينات تكرارية في ظروف التفاعل أو توقيت مراحله.
على جانب التحويل البكتيري، تبيّن أن أكثر التعديلات فاعلية كان بسيطًا على نحو غير متوقع. فقد شمل الإجراء ترسيب الخلايا بالطرد المركزي لتتجمع في قاع الأنبوب، ثم التخلّص من نصف الحجم المتاح، وإعادة تعليق الخلايا قبل إضافة الحمض النووي، مع تنفيذ جميع الخطوات عند درجة 4 مئوية. وعلى الرغم من أن الخلايا الكيميائية عالية الكفاءة تُعد عادةً هشة، فإنها تحمّلت التركيز جيدًا، وأدّى ازدياد التصادمات الجزيئية إلى رفع كفاءة التحويل بدرجة كبيرة، متجاوزًا 30 ضعفًا في مرحلة التحقق النهائي.
يولّد إنزيم T5 exonuclease تورّمات طرفية عند النهاية 3′، ويعمل gp32 على تثبيتها عبر كبح البُنى الثانوية. بعد ذلك، يتدخل RecA من نهايات 3′، مُزيحًا gp32 ومحفّزًا عملية البحث عن التماثل والارتباط بين الشرائط. يؤدّي رفع الحرارة إلى 50 درجة مئوية إلى إزالة كلا البروتينين، مما يتيح للبوليميراز سدّ الفجوات ولإنزيم الليغاز إتمام عملية الربط.
تعمل Gibson assembly من خلال تزويد مقاطع الحمض النووي بنهايات "لاصقة" متطابقة، مما يمكّنها من العثور على بعضها والانضمام معًا. ويستخدم هذا التفاعل إنزيمين أساسيين، هما البوليميراز والليغاز، لإحكام وصل الأجزاء بعد تجمعها. أمّا في RAPF-HiFi، فقد أُضيف بروتينان يساعدان على تحسين خطوة المطابقة بين نهايات الحمض النووي. يقوم البروتين الأول gp32 بوظيفة تشبه المشط، حيث يعمل على تهيئة نهايات الحمض النووي وفكّ تشابكها. بينما يعمل البروتين الثاني RecA كمرشد يبحث عن الشريك الصحيح لكل شريط ويجمع المقاطع المتطابقة معًا. وعند رفع درجة الحرارة، ينفصل هذان البروتينان عن الحمض النووي، مما يتيح للإنزيمات الأساسية في Gibson إكمال التفاعل بنجاح.
باختصار، نفترض أن التحسّن في الأداء يحدث عبر الآلية التالية:
- يقوم gp32 بتغليف نهايات الحمض النووي أحادي السلسلة غير المزدوجة (ssDNA)، مما يزيل البُنى الثانوية منها.
- يبدأ RecA، الذي تعوقه عادةً هذه البُنى، بالانقضاض من جهة 3’ ويزيح خيوط gp32.
- يتولّى RecA إجراء بحث عن التماثل بين شريطي ssDNA(يفتح في نافذة جديدة)، مما يدفعهما إلى الارتباط الصحيح.
- عند العودة إلى 50°C، ينفصل كل من RecA وgp32 عن الحمض النووي، مما يسمح للبوليميراز والليغاز بإكمال التفاعل.
لاختبار ما إذا كانت الإنزيمات الجديدة فعّالة، وللتأكد من أن التحسّن في الأداء لا يعود فقط إلى تغييرات في خطوات التسخين أو في المحاليل العازلة، قمنا بتقييم أداء RAPF-HiFi بعد إزالة RecA، وكذلك بعد إزالة كل من RecA وgp32. وقد ظهر انخفاض واضح في أداء كلا التفاعلين مقارنةً بـRAPF-HiFi، مما يشير إلى أن البروتينين ضروريان لآلية عمل RAPF-HiFi.
لاختبار الآلية الأساسية، قمنا بعزل الإنزيمين الجديدين في التفاعل: RecA و gp32. وأظهرنا أن استخدام أيٍّ منهما منفردًا يقلّل الكفاءة مقارنة بخط الأساس المعتمد على HiFi. أما عند استخدامهما معًا، فقد تفوّقا على خط الأساس محققين زيادة في الكفاءة بمقدار 2.6 مرة. (أشرطة الخطأ تمثل الانحراف المعياري لعدد 3 تجارب مستقلة)
يشير تطوير RAPF-HiFi إلى أن GPT‑5 قادر على الاستدلال المعقّد والمتعدّد الأبعاد:
- يتم تثبيط RecA بواسطة بنية الحمض النووي(يفتح في نافذة جديدة)، ومن اللافت أن النموذج قدّم تعديلين متكاملين في آن واحد: إضافة RecA، ثم دعمه بـgp32 لإزالة هذه البُنى الثانوية.
- الشريك الطبيعي لـ E. coli RecA هو بروتين ربط الأحادي الجديلة لـ E. coli (SSB). يقوم SSB بدور مشابه لدور gp32 أثناء تكرار الجينوم، وإعادة التركيب، والإصلاح. ومع ذلك، فإن SSB في E. coli لا ينفصل تلقائيًا عن الحمض النووي بسرعة كافية لنمو خيوط RecA، بينما يقوم مجمع RecFOR بتعزيز تكوين نواة RecA عند خيط SSB في الجسم الحي(يفتح في نافذة جديدة). يرتبط SSB كتترايمر مستقر مع معدلات انفصال بطيئة جدًا(يفتح في نافذة جديدة). وعلى النقيض، فإن خيط gp32 أكثر ديناميكية(يفتح في نافذة جديدة)، مما يسمح بإزاحة RecA.
وفقًا لمعرفتنا، لم يسبق استخدام RecA وgp32 معًا بوظيفة مشتركة في طرق علم الأحياء الجزيئي. وكما هو الحال مع العديد من التقنيات الحيوية الجديدة، فإن الأنشطة البيوكيميائية الأساسية لهذين البروتينين كانت معروفة مسبقًا، لكن القيمة التقدّمية هنا تكمن في تحويل هذه المعارف إلى منهج عملي قابل للتعميم والاستخدام.
على سبيل المثال، تمت دراسة تفاعل RecA وgp32 في تجارب إعادة التكوين الميكانيكية في المختبر: في دراسات تكوين الحلقة D، أُثبت أن gp32(يفتح في نافذة جديدة) قادر على تعزيز نشاط RecA. تم استخدام Gp32 بالاقتران مع شريكه الطبيعي T4 recombinase UvsX وعامل تحميل uvsY في تضخيم البوليميراز المعاد التركيب (RPA)(يفتح في نافذة جديدة). على الرغم من أن مواصفات براءة اختراع RPA تشير(يفتح في نافذة جديدة) إلى إمكانية إجراء تفاعلات فعّالة باستخدام RecA من E. coli ضمن نظام غير متماثل يحتوي على بروتين gp32 معدَّل (أي غير طبيعي)، فإن هذا الادعاء يرد كإشارة هامشية في بعض الإفصاحات المتعلقة بالبراءات، ومن غير المعروف—بحسب ما توفر من معلومات—وجود بيانات منشورة تدعمه أو اعتماد هذا النهج كأساس لنظام RPA يعتمد على RecA. إحدى طرق الاستنساخ المسماة SLiCE(يفتح في نافذة جديدة) تستخدم مستخلص خلايا كامل من E. coli يحتوي على نظام إعادة التركيب λ Red، حيث يمكن أن يؤدي البروتين Red beta دورين في آن واحد: الارتباط بالحمض النووي والعمل كمؤتلف. (مع الإشارة إلى أننا حظرنا صراحةً استخدام مستخلصات الخلايا في توجيهاتنا للنموذج). وفي تطبيق مختلف، استخدم Ferrin & Camerini-Otero(يفتح في نافذة جديدة) بروتين RecA وحده لالتقاط جزيئات الحمض النووي بشكل انتقائي بناءً على تطابق التسلسلات. بشكل منفصل، تم استخدامp32 كمادة مضافة(يفتح في نافذة جديدة) في عملية تضخيم الحمض النووي المعروفة باسم PCR لتقليل البنية الثانوية. تم إثبات أن تضخيم NABSA(يفتح في نافذة جديدة) يتم تعزيزه بواسطة كل من RecA وgp32، على الرغم من أن كل منهما يمكن أن يعزز التفاعل بشكل منفصل ولم يتم تحديد أي تآزر. وعلى نطاق أوسع، فقد كانت التحسينات المبلَّغ عنها لتفاعلات التجميع المعتمدة على أسلوب Gibson نادرة للغاية، وكان أبرزها إدخال بروتين رابط للحمض النووي مقاوم للحرارة (ET SSB) الذي يحسن كفاءة التجميع بحوالي 2.5 ضعف(يفتح في نافذة جديدة).
بالنسبة لمعظم الاستخدامات، لا نتوقع أن ينافس بروتوكول RAPF-HiFi بساطة وموثوقية طرق HiFi/Gibson التقليدية. ومع ذلك، فإن ظهور مسار تجميع جديد قائم على آلية مختلفة لافت للاهتمام؛ إذ توصّل GPT‑5 إلى حل يجمع بين بروتينات إعادة تركيب غير مألوفة وديناميكيات تفاعل غير شائعة. وقد يتبيّن لاحقًا أن هذه الآلية الجديد قابلة للتجزئة وإعادة الاستخدام، مما يتيح الاستفادة من مكوّناتها أو إعادة دمجها في خطوط عمل جزيئية أخرى. ونواصل حاليًا استكشاف سبل تحسين RAPF-HiFi. فمن الممكن ضبط درجات الحرارة وأزمنة الخطوات لتحقيق توازن أدق بين نشاط RecA وgp32 وبين الحد من الإفراط في هضم الحمض النووي بواسطة الإكسونوكليز. كما أن كميات البروتينين لم تُحسَّن بعد بالشكل الأمثل. وقد اقترح GPT‑5 أيضًا متغيرًا مفرط النشاط من RecA، ونحن بصدد تنقيته وإجراء الاختبارات اللازمة عليه.
فيما يتعلق ببروتوكول التحويل البكتيري، فقد شملت ظروف التحسين الناجحة مجموعة من الإضافات والتغييرات الحرارية المصممة لتعزيز كفاءة الصدمة الحرارية في خلايا 10-beta التجارية عالية الكفاءة(يفتح في نافذة جديدة). ومن بين 13 تفاعل تحويل من نوع one-shot تم اختبارها واقتُرحت بواسطة الذكاء الاصطناعي، كان التعديل الأكثر فاعلية هو التحويل 7 (T7)، الذي تضمن ترسيب الخلايا بالطرد المركزي، التخلص من نصف الحجم المزوّد، ثم إعادة تعليق الخلايا قبل إضافة الحمض النووي، مع تنفيذ جميع الخطوات عند 4 درجات مئوية. وعلى الرغم من أن الخلايا الكيميائية عالية الكفاءة تُعد عادةً هشة، وغالبًا ما تُتجنّب مثل هذه خطوات التعامل معها، فإنها تحمّلت التركيز جيدًا. وقد أدّى المزيج بين زيادة تعرّض كل خلية للحمض النووي وتقليل تأثير المكونات المثبِّطة في المحلول العازل، مما يسمح بصدمة حرارية أكثر وضوحًا، إلى رفع كفاءة التحويل بدرجة كبيرة، متجاوزًا 30 ضعفًا.
هذا البروتوكول التحويلي جديد، على الرغم من أنه قد تم الإبلاغ عن نهج مشابه من الناحية المفاهيمية(يفتح في نافذة جديدة) حيث يتم تركيز الخلايا في خطوة سابقة. ومن الجدير بالذكر أن الطريقة التي طورتها نموذج GPT‑5 هنا تتوافق مع الخلايا الكيميائية الجاهزة المتوفرة في الأسواق، مما يلغي الحاجة إلى تحضير الخلايا داخليًا، بينما تتجاوز المكاسب المبلغ عنها في الكفاءة لنهج مماثل على سلالات الخلايا القابلة للمقارنة.
لزيادة القدرة الإنتاجية في هذا النظام التجريبي، تعاونت Robot on Rails و Red Queen Bio على بناء نظام آلي قادر على تلقّي بروتوكول استنساخ مكتوب باللغة الطبيعية وتنفيذه مباشرة داخل المختبر الحيوي.
يتكوّن هذا النظام من ثلاثة عناصر رئيسية: 1) نموذج لغوي كبير LLM يحوّل التعليمات المكتوبة بالإنجليزية البسيطة إلى إجراءات يفهمها الروبوت 2) نظام رؤية حاسوبية يحدد أدوات المختبر ويموضعها بدقة في الزمن الفعلي 3) مخطط مسارات روبوتي يحدد الطريقة الآمنة والدقيقة لتنفيذ كل خطوة. والنتيجة هي روبوت مختبري مرن وعمومي، جرى تحسينه لاحقًا لتنفيذ نسخ متعددة من بروتوكول الاستنساخ المعتمد على Gibson.
اختبرنا ما إذا كان الروبوت المستقل قادرًا على تنفيذ تجربة استنساخ كاملة من خلال تشغيل بروتوكولين في الوقت نفسه: بروتوكول HiFi القياسي، والبروتوكول R8 الذي كان الأفضل أداءً بين التعديلات المقترحة من الذكاء الاصطناعي في الجولة الأولى من التحسين.
وقارنا نتائج الروبوت بالتجارب التي أجراها البشر في كل خطوة. وقد نجح الروبوت في التعامل مع عملية التحويل البكتيري التي تتطلب مجموعة واسعة من العمليات الفيزيائية، مثل نقل وخلط السوائل، وتحريك الأنابيب، وتطبيق حرارة مضبوطة على الخلايا، ونشر الخلايا على الأطباق النامية. وعند المقارنة مباشرة بتجارب التحويل التي أجراها البشر، قدّم الروبوت بيانات بجودة مماثلة مع تحقيق تحسينات مكافئة مقارنة بخط الأساس، مما يُظهر قدرة مبكرة على أتمتة وتسريع عملية تحسين التجارب الحيوية.
على الرغم من أن نسب التحسّن كانت متقاربة بين التجارب المنفّذة بواسطة الروبوت وتلك التي أجراها البشر، فإن الأعداد المطلقة للمستعمرات التي نتجت عن الروبوت كانت أقل بحوالي عشرة أضعاف من التجارب اليدوية. ويشير ذلك إلى وجود مجالات تحتاج إلى تحسين، مثل دقة التعامل مع السوائل، ومعايرة التحكم في درجات الحرارة، ومحاكاة التفاصيل الدقيقة لتقنيات التعامل اليدوي مع الخلايا.
تم تنفيذ كل من طريقة HiFi القياسية (خط الأساس) وطريقة R8 المحسّنة بواسطة الباحثين البشر والروبوت المستقل، مع تطبيع كفاءة التحويل مقابل ضوابط HiFi الخاصة بكل منهما (والمحددة عند 1.0). حقّقت طريقة R8 المنفّذة بواسطة البشر تحسّنًا بمقدار 2.39 مرة، بينما حقّقت R8 المنفّذة بواسطة الروبوت تحسّنًا بمقدار 2.13 مرة (أي 89% من أداء البشر)، مما يُظهر توافقًا في ترتيب البروتوكولات على الرغم من انخفاض الغلّة المطلقة لدى الروبوت.
نعتقد أنّ هذه التجارب تقدم لمحة عمّا قد تبدو عليه علوم المستقبل المتسارعة بالذكاء الاصطناعي: نماذج تتعلّم باستمرار وتتفاعل مباشرة مع العالم الحقيقي. ورغم أنّ تجاربنا استبعدت أي تدخل بشري بهدف قياس قدرات النموذج فقط، فإننا متحمسون على وجه خاص لإمكان أن يساعد الذكاء الاصطناعي العلماء في تصميم التجارب والمساهمة في تحقيق اكتشافات بحثية رائدة.
بينما نعمل على تسريع التقدم العلمي بشكل آمن ومسؤول، فإننا نسعى في الوقت نفسه إلى تقييم المخاطر وتقليلها، ولا سيما تلك المرتبطة بالأمن الحيوي. وتُظهر نتائج هذه التقييمات أن النماذج قادرة على إعمال المنطق في سياق المختبر الحيوي لتحسين البروتوكولات، وقد تكون لذلك انعكاسات على الأمن الحيوي كما هو مبيّن في إطار الجاهزية(يفتح في نافذة جديدة) لدينا. نحن ملتزمون ببناء ضمانات ضرورية ودقيقة على مستوى النموذج والنظام للحد من هذه المخاطر، إلى جانب تطوير تقييمات ترصد المستويات الحالية لهذه القدرات.
