Så använder en forskare Codex och ChatGPT för att hitta nya antimikrobiella molekyler

Läkemedelsresistenta mikrober, däribland bakterier, svampar, parasiter och virus, är ett växande globalt hot. Omkring fem miljoner dödsfall under 2021 var förknippade⁠(öppnas i ett nytt fönster) med antimikrobiell resistens hos bakterier – ett årligt dödstal som beräknas bli ungefär dubbelt så högt till 2050. Det kan ta flera år att hitta molekyler som kan utvecklas till antimikrobiella läkemedel. Forskare använder AI för att påskynda denna tidiga fas av upptäcktsarbetet.

”Antimikrobiell resistens är enligt min mening ett av de största existentiella hoten mot mänskligheten”, säger bioingenjören César de la Fuente⁠(öppnas i ett nytt fönster), vars tvärvetenskapliga laboratorium söker efter potentiella antimikrobiella substanser. ”Ändå har vi inte fått någon ny antibiotikaklass på 50 år.”

En stor del av dagens utveckling av antimikrobiella läkemedel inriktas på att modifiera befintliga läkemedel eller söka inom välkända kemiska ämnesklasser. Men den metoden ger allt mindre utdelning.

De la Fuentes laboratorium börjar på en betydligt mindre utforskad plats: livets kod. Den centrala idén bakom arbetet är att biologin är ett informationssystem. ”Nukleotiderna som bygger upp DNA och aminosyrorna som bygger upp proteiner och peptider fungerar ungefär som ett alfabet”, säger de la Fuente. ”Genom att betrakta biologi som information kunde vi utveckla metoder som börjar dechiffrera de principer för livets organisation som gav upphov till en funktionell molekyl.”

Laboratoriets modeller för djupinlärning tränas i att känna igen mönster i biologiska sekvenser, så att de kan söka igenom enorma genom- och proteindataset efter potentiella antimikrobiella substanser. Metoden kan förkorta det inledande sökandet efter kandidatmolekyler från flera år till några timmar.

Vid sidan av sina egna AI-modeller använder laboratoriet ChatGPT och Codex för att bolla hypoteser, skriva och förbättra kod, bearbeta dataset, analysera resultat och förena idéer från olika vetenskapliga discipliner.

Endast en bråkdel av ett genom har en tydligt klarlagd funktion, och en ännu mindre andel kodar för molekyler som kan bekämpa smittsamma mikrober. Utmaningen är att identifiera de mönster som gör en molekyl funktionell, eller biologiskt aktiv, och sedan avgöra vilka som kan bekämpa smittsamma mikrober.

Forskare har länge sökt efter antimikrobiella substanser i växter, djur, mikrober, insekter, vatten och jord. De samlar in prover, isolerar eller förutsäger kandidatmolekyler och testar dem i en iterativ process som kan ta flera år.

Med digitala genom- och proteindatabaser kan forskare nu söka efter nya föreningar i hela livets träd, vilket kraftigt breddar utbudet av databaser som kan utforskas. Men informationsmängden medför egna utmaningar: att hitta lovande signaler bland ett enormt antal möjligheter.

AI lämpar sig särskilt väl för denna uppgift, som är som att leta efter en nål i en höstack. AI kan söka igenom enorma dataset, upptäcka mönster som kan vara svåra för forskare att se och prioritera ett hanterbart antal kandidater för experimentella tester.

Men en lovande kandidat blir inte nödvändigtvis ett effektivt läkemedel.

Forskarna måste först bekräfta att en kandidatmolekyl dödar den aktuella mikroben, fastställa vilken mängd som krävs för att ge effekt och testa hur den påverkar mänskliga celler. Därefter kan kemister optimera molekylen för att förbättra dess effekt, säkerhet eller stabilitet.

Ytterligare tester bedömer vid vilken dos kandidaten blir giftig, hur lätt mikrober utvecklar resistens mot molekylen och hur kandidaten rör sig genom kroppen. Teamet tar också fram en tillförlitlig metod för att tillverka molekylen. Kandidater som klarar dessa hinder måste fortfarande genomgå myndighetsgranskning och kliniska prövningar innan de kan nå patienter som godkända antimikrobiella läkemedel.

För de la Fuente är det därför AI och laboratoriebiologi måste utvecklas tillsammans. ”Experiment som ger verifierbara referensdata är avgörande för att validera AI-prognoser”, säger han. ”Detta blir avgörande inom livsvetenskaperna under de kommande åren om vi ska kunna fortsätta skrapa på ytan av vår förståelse för biologin, som är det mest komplexa som finns.”

Hans laboratorium utforskar genom från levande och utdöda organismer i jakten på kandidatmolekyler. Att söka igenom dessa genom, förstå hur de kodade proteinerna bildas och fungerar samt fastställa vad molekylerna gör kräver expertis inom flera fält.

”Vi är en tydligt transdisciplinär grupp med personer från biologi, kemi, datavetenskap och ingenjörsvetenskap”, säger de la Fuente. Vissa labbmedlemmar är skickliga programmerare men kan mindre om biologi eller kemi, och för andra är det tvärtom. Codex och ChatGPT hjälper till att överbrygga dessa kunskapsluckor, så att biologer kan bygga program och programmerare ta sig an biologiska problem. På så sätt sänker AI trösklarna mellan vetenskapliga discipliner.

Det hjälper labbmedlemmarna att sätta sig in i nya ämnen som de behöver i sitt tvärvetenskapliga arbete, reda ut terminologi, jämföra metoder mellan olika fält och strukturera idéer för läkemedelsutveckling. Andra använder AI för att ladda ned, organisera och förbehandla stora genomdataset. Med ChatGPT kan labbmedlemmarna också arbeta på sina modersmål, vilket undanröjer hinder och gör arbetsflödena snabbare.

De la Fuente använder ChatGPT som bollplank för idéer. Han fortsätter att utveckla idéer tillsammans med kollegor, men uppskattar AI:s förmåga att hjälpa honom formulera en hypotes. Han uppskattar också att världens samlade information bara är ett knapptryck bort.

”Vår Arbetsyta i ChatGPT får synpunkter från alla dessa människor, som tänker på olika sätt kring problemen vi försöker lösa”, säger de la Fuente. Labbmedlemmarna matar den med både bra och dåliga idéer, så att den fungerar som ett gemensamt bollplank.

Men han varnar för att förlita sig enbart på AI. ”Man måste naturligtvis alltid kontrollera att uppgifterna stämmer”, säger de la Fuente.

Samtidigt uppskattar han AI:s förmåga att hjälpa forskare utforska gränsområdena mellan vetenskapliga discipliner. ”Det är där genombrotten väntar på att bli upptäckta. De finns i gränsområdena mellan olika fält, dit väldigt få människor söker sig.”

Han ser arbetet som en del av en mycket längre vetenskaplig tradition. ”Vi har alltid förlitat oss på verktyg och maskiner för att förstå vår omvärld”, säger de la Fuente. ”Teleskopet kastade ljus över kosmos och mikroskopet uppenbarade den osynliga världen.” Nu hjälper maskiner forskare att förstå, förutsäga och konstruera biologi. ”Det är vad vårt arbete handlar om”, säger han.