GPT‑5 mengurangkan kos sintesis protein bebas sel
Bekerjasama dengan Ginkgo Bioworks, kami telah mencipta makmal autonomi yang dipacu AI dan berjaya mencapai pengurangan sebanyak 40% dalam kos pengeluaran protein.
Kami telah melihat kemajuan pesat daripada AI dalam bidang seperti matematik dan fizik, di mana idea selalunya boleh dinilai tanpa menyentuh dunia fizikal. Biologi berbeza. Kemajuan berlaku di makmal, di mana saintis menjalankan eksperimen yang memakan masa dan wang.
Perkara itu mula berubah. Model perbatasan kini boleh bersambung terus dengan automasi makmal, mencadangkan eksperimen, menjalankannya pada skala, belajar daripada hasilnya dan menentukan langkah seterusnya. Dalam kebanyakan sains hayat, kesesakan ialah iterasi dan makmal autonomi dibina untuk menghapuskan kekangan itu.
Dalam kerja terdahulu, kami menunjukkan bahawa GPT‑5 dapat meningkatkan protokol makmal basah melalui eksperimen gelung tertutup. Di sini, kami menunjukkan bahawa pendekatan yang sama dapat mengurangkan kos pengeluaran protein.
Kami bekerjasama dengan Ginkgo Bioworks(dibuka dalam tetingkap baru) untuk menghubungkan GPT‑5 ke makmal awan—sebuah makmal basah automatik yang dikendalikan dari jauh melalui perisian, di mana robot melaksanakan eksperimen dan mengembalikan data—dan menggunakan persediaan makmal-dalam-gelung itu untuk mengoptimumkan proses biologi yang digunakan secara meluas: sintesis protein bebas sel (CFPS). Sepanjang enam pusingan eksperimen gelung tertutup, sistem telah menguji lebih daripada 36,000 komposisi tindak balas CFPS yang unik di 580 plat automatik. Selepas diberikan akses kepada komputer, pelayar web dan akses kepada kertas yang berkaitan, GPT‑5 menjalani tiga pusingan eksperimen untuk menetapkan tahap terkini dalam CFPS kos rendah, mencapai pengurangan 40% dalam kos pengeluaran protein (dan peningkatan 57% dalam kos reagen), termasuk komposisi tindak balas baharu yang lebih tahan terhadap keadaan tindak balas yang biasa dalam makmal autonomi.
Sintesis protein bebas sel (CFPS) adalah satu kaedah untuk menghasilkan protein tanpa menumbuhkan sel hidup. Daripada memasukkan DNA ke dalam sel dan menunggu sel menghasilkan protein, CFPS menjalankan jentera pembuatan protein dalam campuran yang terkawal. Ini menjadikannya alat yang praktikal untuk prototaip dan pengujian pantas kerana saintis boleh menjalankan banyak eksperimen dengan cepat dan mengukur hasil pada hari yang sama.
Protein adalah sebahagian besar daripada apa yang disampaikan oleh biologi moden. Banyak ubat penting berasaskan protein. Banyak ujian diagnostik dan penyelidikan bergantung kepada protein. Dalam tetapan industri, protein bertindak sebagai enzim yang menjadikan proses kimia lebih bersih dan lebih cekap. Protein juga terdapat dalam detergen dobi anda. Apabila pengeluaran protein menjadi lebih cepat dan lebih murah, saintis biasanya boleh menguji lebih banyak idea dengan lebih awal dan mengurangkan kos untuk menukarkan penyelidikan awal kepada sesuatu yang boleh dimanfaatkan oleh orang ramai setiap hari.
CFPS sudah berguna untuk jenis pelaksanaan berulang seperti itu. Halangan utama ialah ia sukar untuk dioptimumkan dan menjadi mahal pada skala.
Sintesis protein bebas sel memerlukan bahan-bahan yang kompleks dan saling berinteraksi: templat DNA yang mengekodkan protein yang akan dihasilkan, lisat sel (campuran jentera selular dari dalam sel) dan sejumlah besar komponen biokimia yang merangkumi dari sumber tenaga hingga garam. Adalah amat sukar untuk membuat penaakulan tentang sistem secara keseluruhan dan banyak(dibuka dalam tetingkap baru) kajian(dibuka dalam tetingkap baru) sebelumnya(dibuka dalam tetingkap baru) menggunakan pelbagai jenis pembelajaran mesin untuk mengurangkan kos pengeluaran protein.
Formulasi sintesis protein bebas sel (CFPS) standard dan kit komersial sering kali ditetapkan harganya untuk kerja pada kadar manusia. Makmal autonomi boleh menjalankan beribu-ribu reaksi dalam masa yang diperlukan oleh pasukan manusia untuk menjalankan berpuluh-puluh reaksi. Pada skala itu, kos reagen menjadi faktor yang membataskan.
CFPS juga sukar untuk dioptimumkan hanya dengan intuisi. Ia adalah campuran pelbagai komponen yang saling berinteraksi. Perubahan kecil boleh menjadi penting, tetapi arah kesannya tidak selalu jelas dan kombinasi terbaik boleh menjadi sukar dicari tanpa menjalankan banyak eksperimen. Pendekatan terdahulu telah mengurangkan kos, tetapi kemajuan cenderung bersifat berperingkat kerana meneroka ruang tersebut secara menyeluruh memerlukan banyak tenaga kerja.
Kami menggabungkan GPT‑5 dengan makmal awan Ginkgo Bioworks untuk membentuk sistem autonomi gelung tertutup bagi pengoptimuman sintesis protein bebas sel (CFPS).
Kelompok eksperimen GPT‑5 direka bentuk. Makmal melaksanakannya. Keputusan telah dimasukkan semula ke dalam model. Model tersebut menggunakan data itu untuk mencadangkan pusingan seterusnya. Kami mengulangi kitaran itu sebanyak enam kali.
GPT‑5 mereka bentuk kelompok eksperimen dalam format plat 384-well standard dan menjalankannya di makmal awan Ginkgo Bioworks. Setelah eksperimen selesai, makmal awan menghantar semula data ke GPT‑5, di mana model menganalisis hasilnya, menjana hipotesis baharu dan merancang pusingan eksperimen seterusnya.
Untuk memastikan gelung ini berasaskan kepada apa yang boleh dilakukan oleh makmal autonomi, kami menambah pengesahan programatik yang ketat sebelum sebarang eksperimen dijalankan. Pengesahan itu menguatkuasakan bahawa eksperimen yang direka bentuk AI boleh dilaksanakan secara fizikal pada platform automasi. Ia menghalang “eksperimen kertas” yang kelihatan munasabah dalam teks tetapi tidak dapat dilaksanakan dalam aliran kerja robotik.
Sepanjang pelaksanaan penuh, sistem melaksanakan lebih daripada 36,000 reaksi CFPS di 580 plat automatik. Skala ini penting kerana inilah yang membolehkan corak muncul. Dalam biologi, eksperimen tunggal adalah hingar. Daya pemprosesan dan iterasi ialah cara anda membezakan isyarat daripada hingar rawak. Setelah GPT‑5 mempunyai akses kepada kertas kerja dan alat yang berkaitan, ia mengambil tiga pusingan eksperimen dan dua bulan untuk menetapkan tahap terkini: kos pengeluaran protein 40% lebih rendah berbanding garis dasar terbaik sebelumnya(dibuka dalam tetingkap baru).
Troli automasi yang boleh dikonfigurasikan semula Ginkgo Bioworks. Kredit: Ginkgo Bioworks
Kami mendapati bahawa penambahbaikan datang daripada mengenal pasti gabungan yang berfungsi dengan baik bersama-sama dan yang kekal bertahan dalam realiti automasi berdaya pemprosesan tinggi.
Kami mendapati bahawa GPT‑5 telah mengenal pasti komposisi tindak balas kos rendah yang belum pernah diuji sebelum ini oleh manusia dalam konfigurasi ini. Sintesis protein tanpa sel (CFPS) telah dikaji selama bertahun-tahun, tetapi ruang kemungkinan campuran masih luas. Apabila anda boleh mencadangkan dan melaksanakan beribu-ribu kombinasi dengan cepat, anda boleh menemui kawasan berfungsi yang mudah terlepas dengan aliran kerja manual.
Kami juga mendapati bahawa eksperimen berasaskan plat dengan daya pemprosesan tinggi sering berbeza daripada eksperimen manual di atas bangku makmal. Pengoksigenan boleh menjadi lebih rendah dalam format reaksi berdaya pemprosesan tinggi. Pencampuran dan geometri boleh berbeza. Kebanyakan tindak balas CFPS menghasilkan lebih banyak protein dalam tabung uji berbanding dalam plat mikrotiter, kerana skala yang lebih besar secara amnya disertai dengan ketersediaan oksigen yang lebih banyak dan pencampuran yang lebih baik. Malah, bagi tindak balas berasaskan plat pada isi padu rendah, GPT‑5 mencadangkan banyak tindak balas yang mengatasi prestasi terbaik sebelumnya sejurus selepas mendapat akses kepada komputer untuk analisis data dan pelayar web untuk mencari kertas kerja yang berkaitan. Secara keseluruhan, GPT‑5 mencadangkan banyak gabungan reagen yang berprestasi baik di bawah kekangan daya pemprosesan tinggi, termasuk banyak yang lebih kukuh dalam keadaan oksigen rendah yang lazim dalam persekitaran makmal automatik.
Selain itu, kami mendapati bahawa perubahan kecil dalam penimbalan, komponen penjanaan semula tenaga dan poliamina mempunyai kesan yang besar berbanding kosnya. Ini bukanlah selalu parameter pertama yang dicapai oleh orang ramai, tetapi pada daya pemprosesan yang tinggi, ia menjadi hipotesis yang boleh diuji dan bukannya andaian latar belakang.
Akhirnya, struktur kos itu sendiri menentukan perkara yang penting. Dalam CFPS, kos kini didominasi oleh lisat dan DNA. Ini bermakna hasil adalah strategi dengan peningkatan tertinggi. Jika anda dapat meningkatkan pengeluaran protein bagi setiap unit input yang mahal, anda mencapai kemajuan yang bermakna dalam kos walaupun sebelum anda mengejar penjimatan marginal di tempat lain.
Sepanjang enam pusingan eksperimen autonomi, sistem ini secara berterusan memperbaiki sintesis protein bebas sel, mengurangkan kos sambil meningkatkan hasil protein. Keputusan ditunjukkan sebagai kos tindak balas berbanding titer protein bagi setiap pusingan, dengan pertukaran terbaik membentuk perbatasan. Titik yang lebih besar menandakan kos setiap gram terendah yang dicapai dalam setiap pusingan dan rujukan bintang/bertitik menunjukkan penanda aras terkini dalam plat 384-well (Olsen et al., 2025). Tinjauan lebih dekat pada pusingan kemudian menyerlahkan keuntungan akhir dan ringkasan pusingan demi pusingan menunjukkan kos setiap gram terbaik berkurang dari masa ke masa.
Keputusan ini telah ditunjukkan pada satu protein, sfGFP dan satu sistem sintesis protein bebas sel (CFPS). Generalisasi kepada protein lain dan sistem CFPS lain masih perlu ditunjukkan.
Pengoksigenan dan geometri tindak balas boleh memberi kesan yang kuat terhadap hasil dan faktor-faktor ini boleh berbeza merentas skala. Beberapa penambahbaikan mungkin sensitif terhadap keadaan ini dan memahami sensitiviti tersebut adalah sebahagian daripada perkara yang akan datang.
Pengawasan manusia diperlukan untuk penambahbaikan protokol dan pengendalian reagen. Sistem boleh mereka bentuk dan mentafsir eksperimen, tetapi kerja makmal masih melibatkan butiran praktikal yang memerlukan operator berpengalaman.
Kami merancang untuk menggunakan pengoptimuman makmal dalam gelung pada aliran kerja biologi lain di mana iterasi yang lebih pantas boleh membuka kunci kemajuan. Kami melihat makmal autonomi sebagai pelengkap kepada model. Model boleh menjana reka bentuk, tetapi akhirnya biologi masih memerlukan ujian dan iterasi. Menutup kitaran antara penjanaan dan eksperimen adalah cara anda mengubah idea yang menjanjikan kepada hasil yang berfungsi.
Sambil kami berusaha untuk mempercepatkan kemajuan saintifik dengan selamat dan bertanggungjawab, kami juga berusaha untuk menilai dan mengurangkan risiko, terutamanya yang berkaitan dengan biosekuriti. Keputusan ini menunjukkan bahawa model boleh membuat penaakulan di makmal basah untuk meningkatkan protokol dan mungkin mempunyai implikasi terhadap biosekuriti yang kami nilai dan kurangkan melalui Rangka Kerja Kesediaan. Kami komited untuk membina langkah-langkah perlindungan yang diperlukan dan terperinci di peringkat model dan sistem bagi mengurangkan risiko ini, serta membangunkan penilaian untuk menjejaki tahap semasa.
Kami berterima kasih kepada rakan kongsi kami di Ginkgo Bioworks dan pasukan yang membantu mereka bentuk, menjalankan dan menyokong makmal awan automatik di sebalik kerja ini.
