Menggunakan AI untuk bantu doktor mendiagnosis penyakit genetik jarang berlaku pada kanak-kanak

Walaupun dengan penjujukan genom, ramai penghidap penyakit jarang berlaku tidak pernah menerima diagnosis genetik yang jelas. Kira-kira separuh kekal tanpa diagnosis selepas ujian menyeluruh dan semakan pakar. Data perubatan mereka mungkin mengandungi petunjuk, tetapi mencarinya boleh memerlukan pemeriksaan ribuan hingga jutaan kemungkinan varian genetik, rekod klinikal yang berpecah-pecah dan literatur saintifik yang cepat berubah.

Apabila hubungan gen-penyakit baharu, laporan kes dan bukti pengelasan terkumpul, kes yang belum selesai boleh ditafsirkan semula.

Penyelidik dari Manton Center for Orphan Disease Research di Boston Children’s Hospital, Harvard University dan OpenAI menggunakan model penaakulan OpenAI o3 Deep Research untuk menganalisis maklumat klinikal dan genomik yang dinyahpasti daripada 376 kes yang telah dianalisis sebelum ini tetapi masih belum diselesaikan. Model itu mengetengahkan penjelasan calon yang dipautkan kepada bukti untuk disemak oleh penyelidik dan doktor klinikal. Selepas semakan pakar, ujian tambahan dan pengesahan klinikal, doktor menetapkan diagnosis dalam 18 kes—peningkatan hasil diagnostik sebanyak 4.8% selepas analisis terdahulu oleh pakar. Kajian ini diterbitkan pada 18 Jun 2026 dalam NEJM AI dan menunjukkan bagaimana aliran kerja penyelidikan berbantukan AI boleh membantu pakar menjana petunjuk apabila meninjau semula beberapa kes yang paling sukar.

Banyak kes ini telah terlepas daripada analisis pakar selama bertahun-tahun. Dalam kajian ini, Penyelidikan Mendalam OpenAI o3 membantu penyelidik mengenal pasti petunjuk yang kemudian dinilai melalui proses klinikal yang mantap, sekali gus mencadangkan bahawa analisis semula berkala yang dipimpin pakar boleh berskala apabila pengetahuan berkembang. Model itu tidak mendiagnosis mana-mana pesakit atau membuat sebarang keputusan klinikal. Ia menghasilkan hipotesis berpaut bukti untuk disemak oleh pakar dan, jika sesuai, disiasat melalui ujian tambahan serta disahkan di makmal klinikal.

Ujian genetik yang tidak konklusif tidak semestinya kekal begitu. Penerangan fenotip pesakit, keputusan ujian dan sejarah keluarga boleh tersebar merentas pangkalan data yang menggunakan pengecam, format dan perbendaharaan kata yang berbeza. Menghubungkan rekod tersebut sukar, jadi pakar sekali pun boleh terlepas diagnosis. Pakar juga mungkin menjujuk genom kanak-kanak sebelum gen yang relevan atau variannya dikaitkan dengan penyakit. Apabila pengetahuan saintifik maju, data yang sama boleh mendedahkan jawapan yang sebelum ini mustahil ditemui.

Analisis semula penyakit jarang berlaku ialah cabaran saintifik dan juga penyelenggaraan. Genom pesakit mungkin kekal sama, tetapi bukti di sekelilingnya terus berubah: penyelidik mengaitkan gen dan varian baharu dengan penyakit, makmal mengelaskan semula varian lama, dan pangkalan data kes serta kertas penyelidikan mengumpul pemerhatian baharu. Setiap kemas kini boleh menjadikan kes lama yang tidak konklusif wajar ditinjau semula, maka banyak institusi mewarisi timbunan genom yang semakin bertambah untuk diselaraskan dengan asas pengetahuan yang terus bergerak.

Dalam kajian ini, penyelidik mereka bentuk aliran kerja supaya model bertindak sebagai lapisan penaakulan yang mengutamakan penjelasan di atas saluran paip genomik sedia ada. Daripada hanya mengembalikan gen mengikut kedudukan, model diminta menghubungkan ciri klinikal, corak pewarisan, bukti varian dan literatur saintifik menjadi justifikasi yang boleh diteliti oleh penyemak manusia. 

Bagi setiap kes, pasukan mengumpulkan paket yang dinyahpasti mengandungi istilah Human Phenotype Ontology yang diseragamkan untuk menerangkan gambaran klinikal pesakit, nota doktor klinikal sesekali dan sebarang diagnosis klinikal deskriptif, metadata seperti umur dan jantina, serta jadual varian yang ditapis. Jadual itu merekodkan kelangkaan setiap varian, kesan yang diramalkan terhadap protein yang dikodkan, pengelasan ClinVar dan kualiti isyarat merentas ahli keluarga yang tersedia. Kebanyakan kes termasuk data daripada kanak-kanak dan kedua-dua ibu bapa biologi.

Pasukan meminta model mencadangkan penjelasan molekul yang paling munasabah dan menunjukkan asas penaakulannya. Penyelidik kemudian menyemak output menggunakan rangka kerja ACMG/AMP yang sama seperti digunakan makmal klinikal untuk mengelaskan varian genetik. Sekurang-kurangnya dua ahli pasukan menyemak setiap calon, percanggahan diselesaikan melalui konsensus, dan output model tidak pernah dianggap sebagai diagnosis. Sesuatu dapatan dikira sebagai diagnosis hanya selepas pakar berkelayakan menyemak bukti, varian diklasifikasikan sebagai patogenik atau berkemungkinan patogenik, makmal bertauliah CLIA mengesahkannya, dan pasukan klinikal mengembalikan keputusan kepada keluarga.

Sebelum menganalisis kes yang belum selesai, pasukan memperhalusi aliran kerja pada kes yang sudah mempunyai diagnosis. Ia mendapatkan semula gen dan varian yang betul dalam larian berganda bagi 48 daripada 51 kes yang merangkumi pelbagai keadaan jarang berlaku. Dalam set 57 kes neuromuskular, aliran kerja mengembalikan diagnosis yang betul dalam larian berganda bagi 45 kes. Dalam set 15 kes genom bacaan panjang, ia menamakan gen yang betul dalam setiap kes dan kedua-dua alel penyebab penyakit dalam 12 kes. Penilaian ini membantu pembangunan arahan dan menunjukkan di mana semakan pakar masih penting.

Skor keyakinan yang dilaporkan sendiri oleh model sepadan dengan diagnosis yang betul dalam kes yang telah diselesaikan ini: purata skor minimum ialah 85.6 untuk panggilan yang konsisten betul dan 42.1 untuk panggilan yang salah atau tidak diketahui. Skor itu bukan kebarangkalian yang ditentukur, dan pasukan tidak menggunakannya sebagai pengganti bukti atau pengadilan klinikal. Namun, skor tersebut membantu membimbing penyemak pakar untuk memberi tumpuan kepada calon diagnosis yang paling menjanjikan. 

Pasukan kemudian menggunakan aliran kerja itu pada empat kumpulan kes yang sebelum ini belum selesai: kanak-kanak dengan keadaan perkembangan saraf, penghidap penyakit neuromuskular jarang berlaku, kanak-kanak dan remaja dengan psikosis awal, serta kes kematian pediatrik mengejut yang tidak dijangka. Ini bukan kes baharu yang menunggu semakan pertama. Banyak yang sudah diperiksa oleh pelbagai saluran paip komersial atau institusi dan dibincangkan oleh pasukan pelbagai disiplin.

Selepas model mengetengahkan calon dan pakar melengkapkan semakan serta pengesahan klinikal, doktor menetapkan diagnosis dalam 4.8% kes. Kadar itu sederhana tetapi bermakna dalam populasi ini kerana semakan pakar terdahulu tidak berjaya menyelesaikan kes tersebut. Kajian analisis semula yang serupa melaporkan peningkatan satu digit dalam kes yang telah disemak secara mendalam; hasil lebih tinggi biasanya datang daripada kajian yang mengandungi kes baharu atau gangguan terkenal yang menunggu pengesahan genetik.

Daripada 18 diagnosis, 7 ialah penemuan semula: diagnosis yang ditetapkan di luar aliran kerja penyelidikan tempatan tetapi tiada dalam rekod yang disemak oleh pasukan. Dalam beberapa kes, varian sudah disenaraikan sebagai patogenik atau berkemungkinan patogenik dalam pangkalan data awam, menonjolkan cabaran operasi untuk mensintesis maklumat merentas sumber data.

Dalam satu kes psikosis awal, model menyimpulkan satu peristiwa struktur dalam genom yang tidak disenaraikan dalam data input. Model itu mengaitkan deretan panggilan berkualiti rendah pada kromosom 22 dengan ciri kardiak, imun, perkembangan saraf dan psikiatri kanak-kanak tersebut, lalu menghipotesiskan pemadaman 22q11.2 yang dikaitkan dengan sindrom DiGeorge. Varian yang dihipotesiskan ini disahkan melalui penjujukan genom susulan.

Walaupun arahan meminta satu punca monogenik, model kadangkala mengetengahkan dua gen yang lebih baik menjelaskan gambaran klinikal yang kompleks. Varian dalam LAMA2 dan FOXP1 bersama-sama membantu menjelaskan ciri otot dan perkembangan saraf dalam satu kes; satu lagi mempunyai penjelasan digenik yang sebelum ini tidak dikenal pasti melibatkan TTN dan SRPK3.

Selain diagnosis, model itu turut mengenal pasti kemungkinan penjelasan mekanistik baharu bagi keadaan yang dipanggil vitiligo. Dalam satu kes perkembangan saraf, model menonjolkan pemadaman 11 asid amino dalam S1PR1 pada seseorang yang menghidap vitiligo. S1PR1 mengekod reseptor permukaan sel yang terlibat dalam pensignalan, pergerakan sel imun dan biologi tisu. Model itu menyepadukan bukti yang mencadangkan bahawa pemadaman tersebut boleh mengubah struktur dan pensignalan reseptor dengan cara yang mengurangkan penghasilan pigmen sambil turut membantu sel imun kekal dalam kulit.

Hubungan S1PR1-vitiligo yang dicadangkan memerlukan pengesahan eksperimen tambahan, tetapi ia menggambarkan peranan besar AI dalam menterjemahkan dapatan berselerak daripada biologi struktur, imunologi dan genetik klinikal kepada hipotesis konkrit yang boleh diuji.

Pasukan juga melihat kemungkinan peluasan fenotip dalam kohort neuromuskular. Varian yang merosakkan dalam HSPB8 dan CDK13 tidak sepadan dengan sempurna dengan gangguan paling terkenal bagi gen tersebut, mencadangkan spektrum klinikal yang lebih luas yang perlu diuji melalui lebih banyak kes dan kerja makmal.

Kajian ini menunjukkan bahawa model penaakulan serba guna boleh menyumbang kepada analisis semula genomik retrospektif dengan menggabungkan fenotip, pewarisan, anotasi varian, corak kualiti data dan literatur saintifik menjadi hipotesis yang boleh disemak. Ia juga menunjukkan mengapa analisis semula berkala penting: sesetengah jawapan hanya muncul selepas pengetahuan maju atau rekod yang berpecah-pecah disatukan.

Penyelidikan ini bukan bukti bahawa pesakit, doktor klinikal atau pelanggan harus menggunakan model OpenAI untuk mendiagnosis penyakit atau membuat keputusan perubatan. Ia tidak menerangkan atau menyokong penggunaan pelanggan yang dimaksudkan bagi Penyelidikan Mendalam OpenAI o3, ChatGPT atau mana-mana produk OpenAI lain untuk diagnosis. Model itu tidak mendiagnosis mana-mana peserta; doktor dan pakar klinikal berkelayakan lain membuat setiap diagnosis melalui proses semakan, ujian dan pengesahan klinikal yang mantap.

Kajian ini bersifat retrospektif, kohortnya heterogen, dan penyemak tidak dibutakan terhadap keyakinan model. Penyelidik tidak mengukur masa yang dijimatkan, kos, usaha doktor klinikal, beban kerja positif palsu atau perubahan dalam penjagaan. Mereka juga tidak menilai secara sistematik bentuk variasi genetik lain seperti varian struktur, pengembangan ulangan, perubahan intronik mendalam atau mosaikisme.

Model bahasa besar boleh tersilap membaca konteks atau menghasilkan penjelasan yang kelihatan munasabah tetapi gagal apabila diteliti dengan lebih dekat. Oleh itu, setiap keputusan melalui pengadilan manusia dan pengesahan klinikal. Model itu meluaskan carian dan memfokuskan analisis susulan yang dipimpin manusia; ia tidak menentukan maklumat atau diagnosis yang harus dikembalikan kepada keluarga.

Kajian ini menggunakan maklumat yang dinyahpasti, tanpa maklumat kesihatan terlindung digunakan atau dihantar ke luar persekitaran yang diluluskan. Pelaksanaan klinikal yang lebih luas memerlukan perhatian yang sama terhadap privasi, keselamatan, kebolehauditan dan peraturan tempatan seperti yang terpakai kepada semua penjagaan perubatan. Akses kepada model tidak menggantikan infrastruktur penjujukan, kaunseling genetik, ujian pengesahan atau pertimbangan pakar.

Kajian prospektif berbilang pusat harus membandingkan analisis semula berbantukan LLM dengan amalan standard mengenai hasil diagnostik, masa untuk calon, usaha doktor, beban positif palsu, kos dan kesan terhadap penjagaan. Gesaan versi, semakan rujukan, log audit dan ketidakpastian yang ditentukur menjadi penting untuk kebolehulangan semula dan keselamatan. Kajian sedemikian masih memerlukan doktor yang berkelayakan untuk menilai bukti, mengarahkan ujian yang sesuai dan membuat sebarang diagnosis atau keputusan rawatan.

Kajian ini menggunakan OpenAI o3 Deep Research. Model tujuan umum yang lebih baharu boleh mencari dan mensintesis bahan yang lebih saintifik, manakala sistem yang dibina khas seperti GPT‑Rosalind direka bentuk untuk kerja sains hayat yang lebih mendalam, termasuk kesan varian pada struktur dan fungsi protein. Keupayaan tersebut tidak diuji di sini dan memerlukan penilaian dan kawalan aksesnya sendiri.

Walaupun OpenAI membantu menyokong kajian penyelidikan awal ini, Pusat Manton akan menerajui peringkat kerja seterusnya melalui geran daripada Yayasan OpenAI. Geran ini akan menyokong usaha Pusat yang lebih luas untuk membangunkan juruterbang bersama AI genetik kos rendah dan agnostik platform yang membantu pasukan klinikal menganalisis kes penyakit jarang berlaku dengan lebih cepat dan konsisten.

Peluang penyelidikan jangka panjang adalah untuk meneroka sama ada analisis semula bantuan AI yang dipimpin oleh pakar dapat membantu pemahaman saintifik mengikuti perkembangan penemuan. Janjinya bukanlah AI menggantikan diagnosis doktor, tetapi alat penyelidikan yang dinilai dengan teliti dapat membantu pakar mengenal pasti bukti yang patut disiasat. Bagi beribu-ribu keluarga, persoalan yang tidak terjawab hari ini tidak semestinya kekal tidak terjawab selama-lamanya.