Ahli kimia AI autonomi hampir memperbaik tindak balas mencabar dalam kimia perubatan

Kerja OpenAI dalam sains dimotivasikan oleh satu kepercayaan mudah: AI lanjutan boleh menjadi rakan yang berkuasa bagi saintis, membantu mereka meneroka lebih banyak idea, menghubungkan konsep yang jauh, mereka bentuk eksperimen yang lebih baik dan mempercepat penemuan yang memberi manfaat kepada manusia. Kami sudah berkongsi contoh awal model yang menyumbang kepada keputusan baharu dalam matematik, termasuk kerja tentang masalah jarak unit⁠, dalam fizik teori, melalui keputusan baharu tentang amplitud gluon⁠, dan dalam biologi, apabila GPT‑5 membantu menurunkan kos sintesis protein bebas sel⁠ dalam makmal automatik. Kami juga memperkenalkan GPT‑Rosalind⁠, model yang dibina khusus untuk menyokong penyelidikan sains hayat dan aliran kerja penemuan ubat. 

Projek ini melanjutkan trajektori tersebut kepada bidang kimia perubatan, dengan kemajuan yang tidak boleh diukur melalui penaakulan semata-mata. Hipotesis perlu berfungsi di makmal dengan molekul sebenar, instrumen dan hingar eksperimen. Bekerjasama dengan Molecule.one⁠(dibuka dalam tetingkap baru), kami menghubungkan GPT‑5.4 kepada Maria—AI kimia berkeupayaan ejen yang disepadukan dengan makmal berdaya pemprosesan tinggi untuk penyelidikan autonomi—dan memberinya matlamat terbuka: untuk menambah baik satu daripada beberapa kelas tindak balas yang penting. Sistem menjana cadangan penyelidikan, mereka bentuk dan menjalankan eksperimen, menganalisis data eksperimen serta mencadangkan eksperimen susulan. Manusia kekal terlibat dalam gelung dengan mereka bentuk prom pengemudian dan penggredan serta memilih cadangan untuk diuji. Mereka juga membuat pembetulan terhad terhadap rancangan eksperimen, membantu dalam operasi makmal asas dan mengesahkan keputusan akhir secara bebas.

Cadangan paling menjanjikan, OAI-M1-03, menumpukan pada versi penggandingan Chan–Lam yang sukar tetapi berguna, iaitu tindak balas yang digunakan ahli kimia untuk membentuk ikatan karbon-nitrogen. Bermula daripada matlamat hujung terbuka untuk memperbaik penggandingan Chan–Lam bagi kimia proses, GPT‑5.4 secara bebas mengenal pasti sulfonamida primer sebagai kelas substrat yang mencabar dan bernilai tinggi, serta mencadangkan bahawa pengoksida lembut, termasuk TEMPO, boleh memperbaik tindak balas itu. 

Merentas dua kitaran eksperimen di Maria Lab, idea itu menghasilkan peningkatan yang ketara. Di bawah keadaan yang dioptimumkan, hasil yang diukur meningkat bagi 88% asid boronik dan 83% sulfonamida yang diuji. Purata hasil meningkat daripada 16.6% kepada 25.2%, dan bahagian tindak balas melebihi hasil 30% meningkat daripada 15.6% kepada 37.5%. Ahli kimia manusia kemudian mengulangi tindak balas wakilan pada skala bangku makmal. Eksperimen tersebut mengesahkan keputusan skala mikroliter, menunjukkan hasil yang lebih tinggi bagi 11 daripada 14 pasangan substrat, dengan peningkatan lebih daripada dua kali ganda dalam kebanyakan kes. Hal itu penting kerana ahli kimia perubatan memerlukan tindak balas yang berfungsi bukan sahaja dalam eksperimen saringan mikroliter, tetapi juga dalam aliran kerja makmal praktikal yang digunakan semasa penemuan ubat.

Peningkatan dalam bidang kimia perubatan ini amat mengujakan kerana sintesis sering menjadi kesesakan utama dalam penemuan ubat: saintis hanya boleh menguji molekul yang dapat mereka hasilkan atau peroleh dengan cara lain. Kumpulan sulfonamida terdapat dalam ubat-ubatan merentas pelbagai bidang terapeutik, termasuk ubat antikanser, antimikrob dan diuretik, namun penggandingan Chan–Lam sulfonamida primer dengan asid boronik secara sejarah memberikan hasil rendah. Menjadikan bentuk tindak balas ini lebih boleh dipercayai boleh memberi ahli kimia perubatan cara yang lebih luas dan praktikal untuk menghasilkan dan meneroka molekul yang berpotensi berguna.

Walaupun ini masih keputusan awal, ia memberikan satu lagi contoh konkrit tentang arah lebih luas yang sedang kami usahakan: sistem AI yang boleh menjadi rakan bernilai kepada saintis merentas sebahagian besar gelung penyelidikan. Model itu menyemak literatur, mencadangkan idea yang tidak dijangka, membantu mereka bentuk dan menganalisis eksperimen, serta sampai kepada penemuan saintifik yang boleh dinilai oleh ahli kimia manusia.

Kimia organik mendasari semua ubat molekul kecil, serta produk dalam pertanian, elektronik dan sains bahan. Sesuatu tindak balas amat berguna apabila ia dapat menghasilkan jenis ikatan kimia yang sama dengan boleh dipercayai merentas banyak bahan permulaan yang berbeza. Apabila tindak balas menghasilkan hasil rendah atau terlalu banyak hasil sampingan yang tidak diingini, ahli kimia mungkin perlu meninggalkan molekul yang sebaliknya menjanjikan atau menghabiskan banyak masa membangunkan laluan lain. Ini menjadikan sintesis satu kesesakan utama dalam penemuan ubat: saintis secara umumnya hanya boleh menguji molekul yang dapat mereka hasilkan atau peroleh dengan cara lain.

Penggandingan Chan–Lam berguna dalam kimia perubatan kerana ia membentuk ikatan karbon-nitrogen, yang lazim terdapat dalam ubat. Namun, tindak balas itu tidak berfungsi sama baik untuk setiap kelas molekul. Khususnya, penggandingan sulfonamida primer dengan asid boronik secara sejarah menghasilkan hasil rendah. Sulfonamida ialah keluarga molekul penting yang terdapat dalam ubat yang digunakan dalam onkologi dan penyakit berjangkit. Menjadikan tindak balas ini lebih boleh dipercayai boleh memberi ahli kimia perubatan cara yang lebih luas dan praktikal untuk menghasilkan dan meneroka molekul yang berpotensi berguna.

Sistem gabungan itu menggandingkan keupayaan yang saling melengkapi. Prom yang ditulis oleh saintis yang bekerja dengan Maria AI digunakan bersama GPT‑5.4 dalam satu rangka kerja untuk menjana dan menentukan kedudukan ribuan cadangan penyelidikan yang mungkin. Ahli kimia manusia menyemak subset kecil cadangan yang mendapat kedudukan tertinggi menurut sistem dan memilih empat untuk ujian makmal. Maria AI kemudian menterjemahkan rancangan tahap tinggi terpilih kepada arahan makmal terperinci, menjalankan ribuan eksperimen daya pemprosesan tinggi, menganalisis data mentah dan mengembalikan keputusan berstruktur kepada GPT‑5.4. 

Satu daripada empat cadangan yang dipilih, OAI-M1-03, mencadangkan penggunaan oksidan ringan seperti TEMPO untuk meningkatkan prestasi tindak balas Chan-Lam bagi sintesis sulfonamida. Ahli kimia mendapati cadangan itu mengejutkan dan menarik. Kami berkongsi dapatan terperinci daripada OAI-M1-03 dalam catatan blog ini dan dalam kertas penyelidikan⁠(dibuka dalam tetingkap baru). Kami juga berkongsi rentetan fikiran model yang ditulis semula⁠(dibuka dalam tetingkap baru) untuk OAI-M1-03.

Cadangan penyelidikan akhir kemudian digunakan oleh Maria untuk menjana grid eksperimen, dengan sedikit pembetulan oleh manusia. Pembetulan manusia terbesar ialah mengelakkan dimetil sulfoksida atau DMSO, sebagai pelarut kerana ahli kimia bimbang ia boleh bertindak balas dengan pengoksida yang lebih kuat yang digunakan sebagai perbandingan.

Keseluruhan proses mengambil masa tiga bulan, dari prom pertama pada 4 Mac hingga berkongsi keputusan OAI-M1-03 dengan pakar bebas pada 4 Jun.

Kami menggambarkan aliran kerja ini sebagai autonomi hampir, bukan autonomi sepenuhnya, kerana ahli kimia manusia masih membuat keputusan penting sepanjang proses. Model mencadangkan idea penyelidikan utama, manakala ahli kimia manusia memberikan pengemudian dan pertimbangan tahap tinggi, membetulkan butiran eksperimen, membantu menyediakan bahan habis guna dan reagen makmal, serta mengulangi eksperimen utama secara manual.

OAI-M1-03 mengenal pasti TEMPO sebagai bahan tambah yang berguna untuk penggandingan Chan-Lam sulfonamida primer yang dikaji di sini. Di bawah keadaan yang dioptimumkan, tindak balas bertambah baik dalam dua cara: purata hasil meningkat dan lebih banyak gabungan substrat mencapai hasil yang berguna secara praktikal.

Merentas dua kitaran, Maria menjalankan sejumlah 10,080 tindak balas – lebih banyak daripada yang akan dijalankan oleh ahli kimia yang menjalankan tiga tindak balas setiap hari dalam satu dekad. Skala itu penting kerana keputusan kimia boleh mengelirukan apabila diuji pada hanya beberapa contoh. Sesuatu tindak balas boleh kelihatan menjanjikan pada satu pasangan bahan permulaan, tetapi gagal merentas set molekul yang lebih luas. Ribuan tindak balas membolehkan TEMPO dikenal pasti antara sepuluh pengoksida yang diuji, melihat kesannya berulang merentas gabungan yang pelbagai dan menemukan batasannya.

Selepas menganalisis pusingan data pertama, sistem mencadangkan pusingan eksperimen kedua yang lebih tertumpu untuk menguji hipotesis susulan. Satu dapatan susulan yang berguna ialah TEMPO boleh digantikan dengan analog yang jauh lebih murah, 4-hydroxy-TEMPO, dengan sedikit sahaja kehilangan prestasi.

Keputusan itu juga bertahan melepasi format saringan skala mikroliter Maria Lab. Ahli kimia manusia menghasilkan semula tindak balas wakilan secara manual pada skala bangku makmal dan memerhatikan peningkatan hasil bagi 11 daripada 14 pasangan substrat; bagi lapan pasangan, peningkatan itu melebihi dua kali ganda. Replikasi itu penting kerana eksperimen berskala sangat kecil kadangkala boleh memperkenalkan artifak yang hilang pada skala lebih besar. Pengesahan skala bangku makmal juga menjadi kebiasaan sebelum penyelidikan diterbitkan dalam jurnal saintifik.

Empat pakar kimia luar menyemak pracetak yang menerangkan OAI-M1-03. Penilaian mereka menyokong pandangan kami bahawa keputusan itu baharu dan wajar dikongsi dengan komuniti saintifik. Ujian yang lebih kuat akan datang seterusnya: sama ada makmal bebas dapat menghasilkan semula keputusan itu dan sama ada ahli kimia mendapati ia berguna merentas julat molekul yang lebih luas.

Daripada tiga cadangan lain yang dijana oleh GPT‑5.4 dan diuji oleh Maria dalam tempoh tiga bulan itu, OAI-M1-02 dan OAI-M1-04 terbukti secara eksperimen di Maria Lab, manakala OAI-M1-01 telah disangkal. Analisis keputusan ini sedang berjalan.

Kerja ini menunjukkan bahawa model boleh membuat sumbangan berguna dalam kimia organik. Ia melakukan lebih daripada meringkaskan literatur atau mencadangkan eksperimen sekali sahaja: ia mencadangkan hipotesis khusus yang mengejutkan dan membawanya untuk semakan manusia, mereka bentuk eksperimen, mentafsir data eksperimen dan mereka bentuk eksperimen susulan.

Ia tidak menunjukkan bahawa AI boleh menjalankan program penyelidikan kimia secara bebas dari awal hingga akhir. Pertimbangan manusia kekal penting dan aliran kerja bergantung pada infrastruktur daya pemprosesan tinggi yang khusus. Ia juga tidak membuktikan bahawa kaedah itu akan tergeneralisasi kepada tindak balas penggandingan lain, kelas substrat lain atau keadaan pembuatan.

Anggaran hasil datang daripada platform daya pemprosesan tinggi dan pengesahan bangku makmal meliputi 14 pasangan substrat wakilan. Lebih banyak kerja diperlukan untuk mencirikan mekanisme tindak balas, mentakrifkan skop substrat, mengukur prestasi di bawah keadaan makmal berbeza dan menghasilkan semula keputusan itu secara bebas.

Keupayaan kimia memerlukan pengendalian berhati-hati kerana alat yang sama yang boleh menyokong perubatan dan sains bahan juga boleh disalahgunakan. Kami sengaja mengehadkan skop kerja ini kepada masalah kimia perubatan yang sah: memperbaik tindak balas penggandingan yang diketahui digunakan untuk membuat molekul seperti ubat. Eksperimen tersebut tidak melibatkan toksin, senjata kimia atau permintaan untuk mereka bentuk sebatian berbahaya. Keputusan ini tidak patut dibaca sebagai bukti bahawa sistem boleh membantu aplikasi berbahaya tersebut. Projek ini tidak menguji atau menunjukkan perkara itu.

Kami menilai dan mengurangkan risiko yang memuncul daripada keupayaan model termaju melalui Rangka Kerja Kesediaan⁠ kami, termasuk risiko yang berkaitan dengan domain kimia dan biologi. Model yang digunakan dalam kerja ini telah pun menjalani penilaian yang berkaitan bersama Institut Keselamatan AI UK dan sistem tersebut direka bentuk untuk menolak permintaan yang tertumpu pada aplikasi yang berbahaya. Aliran kerja eksperimen menambahkan satu lagi lapisan kawalan: ahli kimia manusia memilih cadangan yang akan dibawa ke makmal, menyemak rancangan eksperimen dan mengekalkan kawalan terhadap infrastruktur fizikal.

Kami berpendapat ini ialah cara yang bertanggungjawab untuk mengkaji potensi AI dalam kimia eksperimen: pilih ruang masalah dengan nilai saintifik yang jelas, perlindungan tahap model pasangan dengan pengawasan pakar dan nilai sistem melalui kekangan eksperimen fizikal. Apabila keupayaan ini bertambah baik, kami akan terus menilai risiko baharu, mengukuhkan perlindungan dan menjelaskan secara khusus apa yang tersirat dan tidak tersirat oleh sesuatu keputusan.

Langkah seterusnya yang segera adalah saintifik: menguji julat bahan permulaan yang lebih luas, menyiasat mengapa bahan tambah itu memperbaik tindak balas, memetakan di mana kesannya berfungsi dan gagal, serta menyokong replikasi bebas. Bersama-sama, kajian ini akan menentukan sejauh mana kaedah itu boleh digunakan dan betapa bergunanya dalam aliran kerja kimia perubatan praktikal.

Matlamat jangka panjang kami ialah menjadikan sistem AI rakan saintifik yang boleh dipercayai, yang membantu penyelidik menjana hipotesis, mereka bentuk eksperimen, mentafsir keputusan dan memutuskan apa yang perlu diuji seterusnya, sambil tetap berasaskan pertimbangan pakar, pengukuran yang boleh dipercayai dan perlindungan yang kukuh. Kimia organik ialah bidang peningkatan sangat tinggi kerana kemajuan dalam penemuan dan pembuatan molekul kecil bergantung pada keupayaan menghasilkan molekul dengan boleh dipercayai. Saintis hanya boleh menguji molekul yang dapat mereka hasilkan dan sintesis yang lebih baik boleh memperluas julat idea yang boleh mereka terokai merentas perubatan, pertanian, elektronik, tenaga dan sains bahan. Keputusan ini ialah satu contoh awal bagi arah yang lebih luas itu: model perbatasan, ejen khusus, makmal automatik dan ahli kimia manusia yang bekerjasama untuk bergerak lebih pantas melalui gelung penyelidikan dan menghasilkan dapatan yang boleh dinilai, dihasilkan semula dan dibina atasnya oleh komuniti saintifik.

Kami berterima kasih kepada pasukan Molecule.one dan ahli kimia bebas yang telah menyemak kerja ini.