GPT‑5‑ը նվազեցնում է բջջազուրկ սպիտակուցային սինթեզի արժեքը
Ginkgo Bioworks-ի հետ համագործակցելով՝ մենք ստեղծեցինք ԱԲ-ով ինքնավար լաբորատորիա և հասանք սպիտակուցի արտադրության ծախսերի 40% կրճատման։
Մենք նկատել ենք արագ առաջընթաց ԱԲ-ի ոլորտում, ինչպիսիք են մաթեմատիկան և ֆիզիկան, որտեղ գաղափարները հաճախ կարելի է գնահատել՝ առանց ֆիզիկական աշխարհին դիպչելու։ Կենսաբանությունը տարբեր է։ Առաջընթացն անցնում է լաբորատորիայով, որտեղ գիտնականները կատարում են փորձեր, որոնք պահանջում են ժամանակ և գումար։
Դա սկսում է փոխվել։ Առաջադեմ մոդելներն այժմ կարող են անմիջապես միանալ լաբորատոր ավտոմատացմանը, առաջարկել փորձեր, մասշտաբով իրականացնել դրանք, սովորել արդյունքներից և որոշել, թե ինչ անել հաջորդիվ։ Կենսագիտության շատ ոլորտներում խցանման կետը կրկնությունն է, և ինքնավար լաբորատորիաները ստեղծված են այդ սահմանափակումը վերացնելու համար։
Նախորդ աշխատանքներում մենք ցույց տվեցինք, որ GPT‑5‑ը կարող է բարելավել հեղուկ տեխնոլոգիաների լաբորատորիայի արձանագրությունները փակ օղակով փորձարկումների միջոցով։ Այստեղ մենք ցույց ենք տալիս, որ նույն մոտեցումը կարող է նվազեցնել սպիտակուցի արտադրության ծախսերը։
Մենք համագործակցեցինք Ginkgo Bioworks(բացվում է նոր պատուհանում) -ի հետ՝ GPT‑5‑ը ամպային լաբորատորիայի հետ կապելու համար՝ ավտոմատացված գործնական փորձարկումների լաբորատորիա, որը հեռակա կերպով կառավարվում է ծրագրային ապահովման միջոցով, որտեղ ռոբոտները կատարում են փորձարկումներ և վերադարձնում տվյալներ։ Այդ լաբորատորիայի շրջանակում մենք օպտիմալացրեցինք լայնորեն կիրառվող կենսաբանական գործընթաց՝ բջջազուրկ սպիտակուցային սինթեզը (CFPS)։ Փակ ցիկլով փորձարկումների վեց փուլերի ընթացքում համակարգը փորձարկեց ավելի քան 36,000 եզակի CFPS ռեակցիայի կազմություններ՝ 580 ավտոմատացված թիթեղների վրա։ Համակարգչին, վեբ զննարկչին և համապատասխան փաստաթղթերին հասանելիություն ստանալուց հետո GPT‑5‑ը երեք փորձարկումից հետո սահմանեց նոր գերժամանակակից մակարդակ ցածրարժեք CFPS-ում՝ հասնելով սպիտակուցի արտադրության արժեքի 40% նվազեցման (և ռեագենտների արժեքի 57% բարելավման), ներառյալ նոր ռեակցիոն կազմեր, որոնք ավելի կայուն են ռեակցիայի պայմանների նկատմամբ, որոնք սովորաբար հանդիպում են ինքնավար լաբորատորիաներում։
Բջջազուրկ սպիտակուցների սինթեզը (CFPS) սպիտակուցներ ստանալու մեթոդ է՝ առանց կենդանի բջիջներ աճեցնելու։ ԴՆԹ-ն բջիջների մեջ տեղադրելու և սպասելու փոխարեն, որ դրանք սպիտակուց արտադրեն, CFPS-ը սպիտակուց արտադրող մեխանիզմը աշխատեցնում է վերահսկվող խառնուրդում։ Դա այն դարձնում է գործնական գործիք արագ նախատիպավորման և փորձարկման համար, քանի որ գիտնականները կարող են արագորեն անցկացնել բազմաթիվ փորձեր և նույն օրը չափել արդյունքները։
Սպիտակուցները կարևոր բաղադրիչ են այն ամենի, ինչ ժամանակակից կենսաբանությունը առաջարկում է։ Շատ կարևոր դեղամիջոցներ հիմնված են սպիտակուցների վրա։ Շատ ախտորոշիչ և հետազոտական փորձարկումներ հիմնված են սպիտակուցների վրա։ Արդյունաբերական միջավայրերում սպիտակուցները հանդես են գալիս որպես ֆերմենտներ, որոնք քիմիական գործընթացները դարձնում են ավելի մաքուր և արդյունավետ։ Սպիտակուցները նույնիսկ առկա են ձեր լվացքի մեքենայի լվացող միջոցում։ Երբ սպիտակուցների արտադրությունը դառնում է ավելի արագ և էժան, գիտնականները սովորաբար կարող են ավելի շուտ փորձարկել ավելի շատ գաղափարներ և նվազեցնել վաղ հետազոտությունը մարդկանց առօրյա կյանքում օգտակար դարձնելու ծախսերը։
CFPS-ն արդեն օգտակար է այդպիսի կրկնությունների համար։ Հիմնական խնդիրն այն է, որ օպտիմալացնելը բարդ է և մասշտաբավորման դեպքում թանկ է դառնում։
Բջջազուրկ սպիտակուցի սինթեզը պահանջում է բարդ, փոխազդող բաղադրիչներ՝ պատրաստվող սպիտակուցը կոդավորող ԴՆԹ կաղապարը, բջջային լիզատը (բջիջների ներսից ստացված բջջային մեքենայության «ապուրը») և կենսաքիմիական բաղադրիչների մեծ քանակ՝ էներգիայի աղբյուրներից մինչև աղեր։ Համակարգը որպես ամբողջություն հիմնավորելը չափազանց դժվար է, և բազմաթիվ(բացվում է նոր պատուհանում) նախորդ(բացվում է նոր պատուհանում) ուսումնասիրություններ(բացվում է նոր պատուհանում) կիրառել են մեքենայական ուսուցման տարբեր տեսակներ՝ սպիտակուցի արտադրության ծախսը նվազեցնելու համար։
Ստանդարտ բջջազուրկ սպիտակուցային սինթեզի (CFPS) ձևակերպումները և առևտրային հավաքածուները հաճախ գնագոյացված են մարդու տեմպով աշխատանքի համար։ Ինքնավար լաբորատորիաները կարող են իրականացնել հազարավոր ռեակցիաներ այն ժամանակահատվածում, երբ մարդկային թիմը կարող է իրականացնել միայն տասնյակ։ Այդ մասշտաբով ռեագենտների արժեքը դառնում է սահմանափակող գործոն։
CFPS-ը նույնպես դժվար է օպտիմալացնել՝ հիմնվելով միայն ինտուիցիայի վրա։ Այն բազմաթիվ փոխազդող բաղադրիչների խառնուրդ է։ Փոքր փոփոխությունները կարող են նշանակություն ունենալ, բայց ազդեցության ուղղությունը միշտ չէ, որ ակնհայտ է, և լավագույն համադրությունները կարող են դժվար գտնվել՝ առանց բազմաթիվ փորձարկումներ կատարելու։ Նախորդ մոտեցումները նվազեցրել են ծախսերը, սակայն առաջընթացը հակված է լինել աստիճանական, քանի որ տարածքի մանրակրկիտ ուսումնասիրությունը աշխատատար գործընթաց է։
Մենք զուգակցեցինք GPT‑5‑ը Ginkgo Bioworks-ի ամպային լաբորատորիայի հետ՝ ստեղծելով փակ ցիկլով ինքնավար համակարգ՝ բջջազուրկ սպիտակուցի սինթեզի (CFPS) օպտիմալացման նպատակով։
GPT‑5‑ը նախագծեց փորձերի խմբաքանակներ։ Լաբորատորիան իրականացրեց դրանք։ Արդյունքները վերադարձվեցին մոդելին։ Մոդելն օգտագործեց այդ տվյալները՝ հաջորդ փուլը առաջարկելու համար։ Մենք այդ ցիկլը կրկնեցինք վեց անգամ։
GPT‑5‑ը նախագծեց փորձերի խմբաքանակներ ստանդարտ 384-well թիթեղային ձևաչափով և իրականացրեց դրանք Ginkgo Bioworks-ի ամպային լաբորատորիայում։ Երբ փորձերը ավարտվեցին, ամպային լաբորատորիան տվյալները վերադարձրեց GPT‑5‑ին, որտեղ մոդելը վերլուծեց արդյունքները, ստեղծեց նոր վարկածներ և նախագծեց փորձերի հաջորդ փուլը։
Որպեսզի շրջանը հիմնավորված մնա ինքնավար լաբորատորիայի հնարավորությունների վրա, մենք ավելացրինք խիստ ծրագրային վավերացում՝ նախքան որևէ փորձի իրականացումը։ Այդ վավերացումը ապահովում էր, որ ԱԲ-ի կողմից նախագծված փորձարկումները ֆիզիկապես իրականացվեին ավտոմատացման հարթակում։ Այն կանխեց «թղթային փորձարկումները», որոնք տեքստում համոզիչ են թվում, սակայն չեն կարող իրականացվել ռոբոտային աշխատանքային ընթացակարգում։
Ամբողջ փորձարկման ընթացքում համակարգը իրականացրել է ավելի քան 36, 000 CFPS ռեակցիա՝ 580 ավտոմատացված թիթեղների վրա։ Այս մասշտաբը կարևոր նշանակություն ունի, քանի որ հենց ինքն է թույլ տալիս ձևավորել օրինաչափությունները։ Կենսաբանության մեջ առանձին փորձերը հաճախ աղմկոտ են։ Թողունակությունն ու կրկնությունն այն միջոցներն են, որոնց միջոցով դուք տարբերակում եք ազդանշանը պատահական աղմուկից։ Երբ GPT‑5‑ը ստացավ համապատասխան հոդվածին և գործիքներին հասանելիություն, պահանջվեց երեք փորձարկման փուլ և երկու ամիս՝ նոր չափանիշ սահմանելու համար. սպիտակուցի արտադրության ծախսը 40%-ով ավելի ցածր է՝ համեմատած նախորդ լավագույն բազային մակարդակի(բացվում է նոր պատուհանում)-ի հետ։
Ginkgo Bioworks-ի վերակազմավորելի ավտոմատացման սայլակները։ Հեղինակային իրավունք՝ Ginkgo Bioworks
Մենք պարզեցինք, որ բարելավումները ստացվել են՝ նույնականացնելով այն համակցությունները, որոնք լավ են աշխատում միասին և դիմանում են բարձր թողունակությամբ ավտոմատացման պայմաններին։
Մենք պարզեցինք, որ GPT‑5‑ը հայտնաբերել է ցածրարժեք ռեակցիայի բաղադրություններ, որոնք մարդիկ նախկինում չէին փորձարկել այս կազմաձևով։ Բջջազուրկ սպիտակուցների սինթեզը (CFPS) ուսումնասիրվել է տարիներ շարունակ, սակայն հնարավոր խառնուրդների դաշտը դեռևս մեծ է։ Երբ դուք կարող եք արագ առաջարկել և իրականացնել հազարավոր համակցություններ, կարող եք գտնել գործունակ տարածքներ, որոնք հեշտ է բաց թողնել ձեռքով աշխատանքային ընթացակարգով։
Մենք նաև պարզեցինք, որ բարձր թողունակությամբ, թիթեղային հիմքով փորձարկումները հաճախ տարբերվում են ձեռքով, լաբորատոր սեղանի վրա կատարվող փորձարկումներից։ Բարձր թողունակության ռեակցիոն ձևաչափերում թթվածնացումը կարող է ավելի ցածր լինել։ Խառնումը և երկրաչափությունը կարող են տարբեր լինել։ CFPS-ի ռեակցիաների մեծ մասը փորձանոթներում արտադրում է շատ ավելի շատ սպիտակուց, քան միկրոտիտրային թիթեղներում, քանի որ ավելի մեծ մասշտաբները սովորաբար ապահովում են թթվածնի ավելի մեծ հասանելիություն և ավելի լավ խառնում։ Փաստորեն, ցածր ծավալով թիթեղային ռեակցիաների համար GPT‑5‑ը առաջարկեց բազմաթիվ ռեակցիաներ, որոնք գերազանցեցին նախորդ լավագույնը՝ անմիջապես այն բանից հետո, երբ ստացավ տվյալների վերլուծության համար համակարգչի և համապատասխան հոդվածներ որոնելու համար վեբ դիտարկչի հասանելիություն։ Ընդհանուր առմամբ, GPT‑5‑ը առաջարկեց բազմաթիվ ռեագենտների համակցություններ, որոնք լավ էին աշխատում բարձր թողունակության սահմանափակումների պայմաններում, այդ թվում՝ շատերը, որոնք ավելի ամուր են ցածր թթվածնային պայմաններում, որոնք տարածված են ավտոմատացված լաբորատոր միջավայրերում։
Բացի այդ, մենք պարզեցինք, որ բուֆերացման, էներգիայի վերականգնման բաղադրիչների և պոլիամինների փոքր փոփոխությունները իրենց արժեքի համեմատ մեծ ազդեցություն ունեին։ Սրանք միշտ չէ, որ այն առաջին պարամետրերն են, որոնց մարդիկ դիմում են, սակայն բարձր թողունակության պայմաններում դրանք դառնում են ստուգելի հիպոթեզներ՝ այլ ոչ թե ֆոնային ենթադրություններ։
Վերջապես, ծախսերի կառուցվածքն ինքնին ձևավորեց այն, ինչն իսկապես կարևոր նշանակություն ուներ։ CFPS-ում ծախսերի մեջ ներկայումս գերակշռում են լիզատն ու ԴՆԹ-ն։ Դա նշանակում է, որ արտադրողականությունն ամենաբարձր արդյունավետության ռազմավարությունն է։ Եթե կարողանաք թանկարժեք մուտքագրման յուրաքանչյուր միավորի հաշվով ավելացնել սպիտակուցի արտադրանքը, ապա ծախսերի առումով էական առաջընթաց կգրանցեք՝ նույնիսկ նախքան այլ տեղերում չնչին խնայողությունների հետևից ընկնելը։
Ինքնավար փորձարկումների վեց փուլերի ընթացքում համակարգը հետևողականորեն բարելավեց բջջազուրկ սպիտակուցի սինթեզը՝ նվազեցնելով ծախսերը և միաժամանակ բարձրացնելով սպիտակուցի արտադրանքը։ Արդյունքները ցուցադրվում են որպես ռեակցիայի արժեք՝ սպիտակուցի տիտրի նկատմամբ յուրաքանչյուր փուլի համար, իսկ լավագույն փոխզիջումները ձևավորում են սահման։ Ավելի մեծ կետերը նշում են յուրաքանչյուր փուլում ձեռք բերված ամենացածր արժեքը մեկ գրամի համար, իսկ աստղ/կետագծային հղումը ցույց է տալիս 384-well թիթեղներում նախորդ գերժամանակակից հենանիշը (Olsen և այլք, 2025թ.)։ Հետագա փուլերին ավելի մանրամասն ուսումնասիրությունը ընդգծում է վերջնական ձեռքբերումները, իսկ փուլ առ փուլ ամփոփումը ցույց է տալիս, որ լավագույն արժեքը մեկ գրամի համար ժամանակի ընթացքում նվազում է։
Այս արդյունքները ցուցադրվել են մեկ սպիտակուցի՝ sfGFP-ի, և մեկ բջջազուրկ սպիտակուցի սինթեզի (CFPS) համակարգի վրա։ Այլ սպիտակուցների և այլ CFPS համակարգերի նկատմամբ ընդհանրացումը դեռ պետք է ապացուցվի։
Թթվածնացումը և ռեակցիայի երկրաչափությունը կարող են զգալիորեն ազդել արտադրանքի վրա, և այս գործոնները կարող են տարբեր լինել մասշտաբների միջև։ Որոշ բարելավումներ կարող են զգայուն լինել այս պայմանների նկատմամբ, և այդ զգայունությունների ըմբռնումը հաջորդ քայլերից մեկն է։
Արձանագրության բարելավումների և ռեագենտների մշակման համար պահանջվում էր մարդկային վերահսկողություն։ Համակարգը կարող է նախագծել և մեկնաբանել փորձեր, սակայն լաբորատոր աշխատանքը դեռ ներառում է գործնական մանրամասներ, որոնք պահանջում են փորձառու օպերատորներ։
Մենք նախատեսում ենք կիրառել լաբորատորիայի ներգրավմամբ օպտիմալացումը այլ կենսաբանական աշխատանքային ընթացակարգերում, որտեղ ավելի արագ կրկնությունը կարող է խթանել առաջընթացը։ Մենք ինքնավար լաբորատորիաները դիտարկում ենք որպես մոդելների լրացուցիչ։ Մոդելները կարող են ստեղծել դիզայններ, բայց ի վերջո կենսաբանությունը դեռ պահանջում է փորձարկում և կրկնություն։ Սերնդի ստեղծման և փորձարկումների միջև կապը փակելը այն եղանակն է, որի միջոցով խոստումնալից գաղափարները վերածվում են աշխատող արդյունքների։
Քանի որ մենք աշխատում ենք արագացնել գիտական առաջընթացը անվտանգ և պատասխանատու կերպով, մենք նաև ձգտում ենք գնահատել և նվազեցնել ռիսկերը, հատկապես կենսաանվտանգության հետ կապված։ Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ մոդելները կարող են տրամաբանել հեղուկ տեխնոլոգիաների լաբորատորիայում՝ բարելավելու արձանագրությունները, և կարող են ունենալ հետևանքներ կենսապահովության համար, որոնք մենք գնահատում և մեղմացնում ենք մեր Պատրաստվածության շրջանակ-ի միջոցով։ Մենք հանձնառու ենք ստեղծել անհրաժեշտ և նրբերանգային պաշտպանական միջոցառումներ մոդելի և համակարգի մակարդակներում՝ այս ռիսկերը նվազեցնելու համար, ինչպես նաև մշակել գնահատման մեխանիզմներ՝ ընթացիկ մակարդակները հետևելու համար։
Մենք երախտապարտ ենք մեր գործընկերներին Ginkgo Bioworks-ում և այն թիմերին, որոնք օգնեցին նախագծել, գործարկել և աջակցել այս աշխատանքի հիմքում գտնվող ավտոմատացված ամպային լաբորատորիային։
