Գրեթե ինքնավար AI քիմիկոսը բարելավում է դեղագործական քիմիայի բարդ ռեակցիան

OpenAI-ի աշխատանքը գիտության մեջ առաջնորդվում է պարզ համոզմամբ. առաջադեմ AI-ը կարող է դառնալ հզոր գործընկեր գիտնականների համար՝ օգնելով նրանց ուսումնասիրել ավելի շատ գաղափարներ, կապել հեռավոր հասկացությունները, նախագծել ավելի լավ փորձեր և արագացնել հայտնագործությունները, որոնք օգուտ են բերում մարդկությանը։ Մենք արդեն ներկայացրել ենք մոդելների՝ մաթեմատիկայում նոր արդյունքներին նպաստելու վաղ օրինակներ, այդ թվում՝ աշխատանք միավոր հեռավորության խնդրի⁠ շուրջ, տեսական ֆիզիկայում՝ գլյուոնային ամպլիտուդների⁠ վերաբերյալ նոր արդյունքի միջոցով, և կենսաբանությունում, որտեղ GPT‑5‑ը օգնեց ավտոմատացված լաբորատորիայում նվազեցնել առանց բջջի սպիտակուցի սինթեզի արժեքը⁠։ Մենք նաև ներկայացրել ենք GPT‑Rosalind⁠-ը՝ հատուկ ստեղծված մոդել, որը աջակցում է կյանքի գիտությունների հետազոտություններին և դեղերի հայտնաբերման աշխատանքային գործընթացներին։ 

Այս նախագիծը այդ ուղղությունը տարածում է դեղագիտական քիմիայի վրա, որտեղ առաջընթացը չի կարող չափվել միայն հիմնավորմամբ։ Հիպոթեզը պետք է աշխատի լաբորատորիայում՝ իրական մոլեկուլների, գործիքների և փորձարարական աղմուկի պայմաններում։ Աշխատելով Molecule.one⁠(բացվում է նոր պատուհանում)-ի հետ, Մենք GPT‑5.4‑ը միացրինք Maria-ին՝ բարձր թողունակությամբ լաբորատորիայի հետ ինտեգրված գործակալային քիմիայի արհեստական բանականությանը, որն օգտագործվում է ինքնավար հետազոտությունների համար, և նրան տվեցինք բաց նպատակ՝ բարելավել մի քանի կարևոր ռեակցիաների դասերից մեկը։ Համակարգը ստեղծեց հետազոտական առաջարկներ, նախագծեց և անցկացրեց փորձեր, վերլուծեց փորձարարական տվյալները և առաջարկեց հաջորդ փորձեր։ Մարդիկ մնացին գործընթացում՝ նախագծելով ուղղորդող և գնահատման հարցումներ և ընտրելով փորձարկման ենթակա առաջարկները։ Նրանք նաև սահմանափակ շտկումներ են կատարել փորձարարական պլաններում, աջակցել են հիմնական լաբորատոր գործողություններին և ինքնուրույն վավերացրել են վերջնական արդյունքը։

Ամենահեռանկարային առաջարկը՝ OAI-M1-03-ը, կենտրոնացած էր Chan–Lam զուգակցման բարդ, բայց օգտակար տարբերակի վրա՝ ռեակցիա, որը քիմիկոսներն օգտագործում են ածխածին-ազոտ կապեր ստեղծելու համար։ Սկսելով պրոցեսային քիմիայի համար Chan–Lam զուգակցումը բարելավելու բաց նպատակից՝ GPT‑5.4‑ը ինքնուրույն առաջնային սուլֆոնամիդները ճանաչեց որպես բարդ, բարձրարժեք սուբստրատների դաս և առաջարկեց, որ մեղմ օքսիդիչները, ներառյալ TEMPO-ն, կարող են բարելավել ռեակցիան։ 

Maria Lab-ում փորձարկումների երկու ցիկլերի ընթացքում այդ գաղափարը զգալի բարելավում բերեց։ Օպտիմալացված պայմաններում չափված ելքերը բարելավվեցին փորձարկված բորոնաթթուների 88%-ի և սուլֆոնամիդների 83%-ի համար։ Միջին ելքը 16.6%-ից աճեց մինչև 25.2%, իսկ 30%-ից բարձր ելքով ռեակցիաների բաժինը 15.6%-ից աճեց մինչև 37.5%։ Այնուհետև քիմիկոսները կրկնեցին ներկայացուցչական ռեակցիաները սեղանային մասշտաբով։ Այդ փորձերը հաստատեցին միկրոլիտրային մասշտաբի արդյունքները՝ ցույց տալով ավելի բարձր ելքեր սուբստրատների 14 զույգից 11-ի համար, շատ դեպքերում՝ ավելի քան երկակի աճով։ Դա կարևոր է, քանի որ դեղագործական քիմիկոսներին պետք են ռեակցիաներ, որոնք աշխատում են ոչ միայն միկրոլիտրային սքրինինգային փորձերում, այլև դեղերի հայտնաբերման ընթացքում կիրառվող գործնական լաբորատոր գործընթացներում։

Դեղագործական քիմիայի այս ոլորտում բարելավումները հատկապես ոգևորիչ են, քանի որ սինթեզը հաճախ դեղերի հայտնաբերման հիմնական խոչընդոտ է. գիտնականները կարող են փորձարկել միայն այն մոլեկուլները, որոնք կարող են պատրաստել կամ այլ կերպ ստանալ։ Սուլֆոնամիդային խումբը հանդիպում է բազմաթիվ թերապևտիկ ոլորտների դեղերում, այդ թվում՝ հակաքաղցկեղային դեղերում, հակամանրէային միջոցներում և միզամուղներում, սակայն առաջնային սուլֆոնամիդների Chan–Lam զուգակցումը բորոնաթթուների հետ պատմականորեն տվել է ցածր ելքեր։ Ռեակցիայի այս ձևն ավելի հուսալի դարձնելը կարող է դեղագործական քիմիկոսներին տալ պոտենցիալ օգտակար մոլեկուլներ արտադրելու և ուսումնասիրելու ավելի լայն ու գործնական եղանակ։

Թեև սա դեռ վաղ արդյունք է, այն տալիս է մեկ այլ կոնկրետ օրինակ այն ավելի լայն ուղղության, որի վրա մենք աշխատում ենք. AI համակարգեր, որոնք կարող են արժեքավոր գործընկերներ դառնալ գիտնականների համար հետազոտական ցիկլի մեծ մասում։ Մոդելը ուսումնասիրեց գրականությունը, առաջարկեց անսպասելի գաղափար, օգնեց նախագծել և վերլուծել փորձերը և հասավ գիտական հայտնաբերման, որը քիմիկոսները կարող էին գնահատել։

Օրգանական քիմիան բոլոր փոքր մոլեկուլային դեղերի, ինչպես նաև գյուղատնտեսության, էլեկտրոնիկայի և նյութագիտության արտադրանքների հիմքում է։ Ռեակցիան հատկապես օգտակար է, երբ կարող է նույն տեսակի քիմիական կապը հուսալիորեն ստեղծել բազմաթիվ տարբեր ելանյութերի դեպքում։ Երբ ռեակցիաները ցածր ելքեր կամ չափազանց շատ անցանկալի կողմնարդյունքներ են տալիս, քիմիկոսները կարող են ստիպված լինել հրաժարվել այլապես խոստումնալից մոլեկուլներից կամ զգալի ժամանակ ծախսել այլ ուղի մշակելու վրա։ Սա սինթեզը դարձնում է դեղերի հայտնաբերման հիմնական խոչընդոտ. գիտնականները սովորաբար կարող են փորձարկել միայն այն մոլեկուլները, որոնք կարող են պատրաստել կամ այլ կերպ ստանալ։

Chan–Lam զուգակցումը օգտակար է դեղագործական քիմիայում, քանի որ այն ձևավորում է ածխածին-ազոտ կապեր, որոնք տարածված են դեղերում։ Սակայն ռեակցիան բոլոր մոլեկուլների դասերի համար հավասարապես լավ չի աշխատում։ Մասնավորապես, առաջնային սուլֆոնամիդների զուգակցումը բորոնաթթուների հետ պատմականորեն տվել է ցածր ելքեր։ Սուլֆոնամիդները մոլեկուլների կարևոր ընտանիք են, որոնք հանդիպում են ուռուցքաբանության և վարակիչ հիվանդությունների բուժման դեղերում։ Այս ռեակցիան ավելի հուսալի դարձնելը կարող է դեղագործական քիմիկոսներին տալ պոտենցիալ օգտակար մոլեկուլներ արտադրելու և ուսումնասիրելու ավելի լայն ու գործնական եղանակ։

Համակցված համակարգը միավորեց փոխլրացնող կարողությունները։ Maria AI-ի հետ աշխատող գիտնականների գրած հարցումները GPT‑5.4‑ի հետ օգտագործվեցին կառավարման միջավայրում՝ հազարավոր հնարավոր հետազոտական առաջարկներ ստեղծելու և դասակարգելու համար։ Քիմիկոսները վերանայեցին համակարգի գնահատմամբ ամենաբարձր դիրքերում գտնվող առաջարկների փոքր ենթաբազմությունը և ընտրեցին չորսը լաբորատոր փորձարկման համար։ Այնուհետև Maria AI-ը ընտրված բարձր մակարդակի պլանները վերածեց մանրամասն լաբորատոր հրահանգների, իրականացրեց հազարավոր բարձր թողունակության փորձեր, վերլուծեց հում տվյալները և կառուցվածքային արդյունքներ վերադարձրեց GPT‑5.4‑ին։ 

Չորս ընտրված առաջարկներից մեկը՝ OAI-M1-03-ը, առաջարկում էր օգտագործել մեղմ օքսիդացնող նյութեր, ինչպիսին է TEMPO-ն, սուլֆոնամիդների սինթեզի համար Չան-Լամի ռեակցիայի արդյունավետությունը բարելավելու նպատակով։ Քիմիկոսներն առաջարկությունը համարեցին և՛ զարմանալի, և՛ հետաքրքիր։ OAI-M1-03-ի մանրամասն արդյունքները ներկայացնում ենք այս բլոգում և հետազոտական հոդվածում⁠(բացվում է նոր պատուհանում)։

Այնուհետև վերջնական հետազոտական առաջարկը Maria-ն օգտագործեց փորձարարական ցանցեր ստեղծելու համար՝ մարդկանց կողմից փոքր ուղղումներով։ Մարդկային ամենամեծ ուղղումը դիմեթիլսուլֆօքսիդից, կամ DMSO-ից, որպես լուծիչ խուսափելն էր, քանի որ քիմիկոսները մտահոգված էին, որ այն կարող է ռեակցիայի մեջ մտնել համեմատության համար օգտագործված ավելի ուժեղ օքսիդիչների հետ։

Ամբողջ գործընթացը տևեց երեք ամիս՝ մարտի 4-ին տրված առաջին հարցումից մինչև հունիսի 4-ին OAI-M1-03-ի արդյունքները անկախ փորձագետների հետ կիսվելը։

Մենք այս աշխատանքային գործընթացը նկարագրում ենք որպես գրեթե ինքնավար, ոչ թե լիովին ինքնավար, քանի որ քիմիկոսները դեռ կարևոր որոշումներ էին կայացնում ամբողջ գործընթացի ընթացքում։ Մոդելը առաջարկեց հիմնական հետազոտական գաղափարները, իսկ քիմիկոսները տրամադրեցին բարձր մակարդակի ուղղորդում և դատողություն, ուղղեցին փորձարարական մանրամասները, օգնեցին պատրաստել լաբորատոր սպառանյութերն ու ռեագենտները և ձեռքով կրկնեցին հիմնական փորձերը։

OAI-M1-03-ը TEMPO-ն ճանաչեց որպես օգտակար հավելում այստեղ ուսումնասիրված առաջնային սուլֆոնամիդների Chan-Lam զուգակցման համար։ Օպտիմալացված պայմաններում ռեակցիան բարելավվեց երկու կերպ. միջին ելքն աճեց, և սուբստրատների ավելի շատ համակցություններ հասան գործնականորեն օգտակար ելքերի։

Երկու ցիկլերի ընթացքում Maria-ն ընդհանուր առմամբ իրականացրեց 10,080 ռեակցիա՝ ավելի շատ, քան քիմիկոսը կկատարեր մեկ տասնամյակում՝ ամեն օր երեք ռեակցիա անելով։ Այդ մասշտաբը կարևոր էր, քանի որ քիմիայի արդյունքները կարող են մոլորեցնող լինել, երբ դրանք փորձարկվում են միայն մի քանի օրինակների վրա։ Ռեակցիան կարող է խոստումնալից թվալ ելանյութերի մեկ զույգի դեպքում, բայց ձախողվել մոլեկուլների ավելի լայն բազմության վրա։ Հազարավոր ռեակցիաները հնարավորություն տվեցին տասը փորձարկված օքսիդիչների մեջ հայտնաբերել TEMPO-ն, տեսնել, որ ազդեցությունը կրկնվում է բազմազան համակցություններում, և գտնել դրա սահմանափակումները։

Տվյալների առաջին փուլի վերլուծությունից հետո համակարգն առաջարկեց փորձերի ավելի կենտրոնացված երկրորդ փուլ՝ հաջորդ հիպոթեզները ստուգելու համար։ Օգտակար հաջորդ հայտնաբերումներից մեկն այն էր, որ TEMPO-ն կարելի էր փոխարինել շատ ավելի էժան անալոգով՝ 4-hydroxy-TEMPO-ով, արդյունավետության փոքր կորստով։

Արդյունքը պահպանվեց նաև Maria Lab-ի միկրոլիտրային մասշտաբի սքրինինգային ձևաչափից դուրս։ Քիմիկոսները ձեռքով վերարտադրեցին ներկայացուցչական ռեակցիաները լաբորատոր պայմաններում և նկատեցին ելքի աճ սուբստրատների 14 զույգից 11-ի համար. ութ զույգի դեպքում աճը երկակիից մեծ էր։ Այդ կրկնօրինակումը կարևոր է, քանի որ շատ փոքր մասշտաբի փորձերը երբեմն կարող են առաջացնել արտեֆակտներ, որոնք ավելի մեծ մասշտաբում անհետանում են։ Լաբորատոր պայմանների վավերացումը նաև ընդունված է նախքան հետազոտությունը գիտական ամսագրում հրապարակելը։

Քիմիայի չորս արտաքին փորձագետներ վերանայեցին OAI-M1-03-ը նկարագրող նախատպագիրը։ Նրանց գնահատականները աջակցեցին մեր տեսակետին, որ արդյունքը նոր էր և արժեր կիսվել գիտական համայնքի հետ։ Ավելի ուժեղ փորձարկումը դեռ առջևում է՝ արդյոք անկախ լաբորատորիաները կկարողանան վերարտադրել արդյունքը, և արդյոք քիմիկոսները այն օգտակար կհամարեն մոլեկուլների ավելի լայն շրջանակում։

GPT‑5.4‑ի կողմից ստեղծված և երեքամսյա ժամանակահատվածում Maria-ի կողմից փորձարկված մյուս երեք առաջարկներից OAI-M1-02-ը և OAI-M1-04-ը փորձարարորեն հաստատվել են Maria Lab-ում, իսկ OAI-M1-01-ը հերքվել է։ Այս արդյունքների վերլուծությունը շարունակվում է։

Այս աշխատանքը ցույց է տալիս, որ մոդելը կարող է օգտակար ներդրում անել օրգանական քիմիայում։ Այն ավելին արեց, քան գրականությունն ամփոփելը կամ մեկանգամյա փորձ առաջարկելը. այն առաջարկեց կոնկրետ զարմանալի հիպոթեզ և ներկայացրեց այն մարդկանց վերանայման համար, նախագծեց փորձեր, մեկնաբանեց փորձարարական տվյալները և նախագծեց հաջորդ փորձերը։

Դա չի ցույց տալիս, որ AI-ը կարող է ինքնուրույն սկզբից մինչև վերջ վարել քիմիայի հետազոտական ծրագիր։ Մարդկային դատողությունը մնաց էական, իսկ աշխատանքային գործընթացը կախված էր մասնագիտացված բարձր թողունակության ենթակառուցվածքից։ Այն նաև չի հաստատում, որ մեթոդը կընդհանրացվի այլ զուգակցման ռեակցիաների, այլ սուբստրատների դասերի կամ արտադրական պայմանների վրա։

Ելքի գնահատականները ստացվել են բարձր թողունակության հարթակից, իսկ սեղանային վավերացումը ընդգրկել է սուբստրատների 14 ներկայացուցչական զույգ։ Ավելի շատ աշխատանք է պետք՝ ռեակցիայի մեխանիզմը բնութագրելու, սուբստրատների շրջանակը սահմանելու, տարբեր լաբորատոր պայմաններում արդյունավետությունը չափելու և արդյունքը անկախորեն վերարտադրելու համար։

Քիմիական կարողությունները պահանջում են զգույշ մոտեցում, քանի որ նույն գործիքները, որոնք կարող են աջակցել բժշկությանը և նյութագիտությանը, կարող են նաև չարաշահվել։ Մենք միտումնավոր այս աշխատանքը սահմանափակեցինք օրինական դեղագործական քիմիայի խնդրով՝ բարելավել հայտնի զուգակցման ռեակցիան, որն օգտագործվում է դեղանման մոլեկուլներ պատրաստելու համար։ Փորձերը չեն ներառել թույներ, քիմիական զենքեր կամ վնասակար միացություններ նախագծելու հարցումներ։ Այս արդյունքները չպետք է ընկալվեն որպես ապացույց, որ համակարգը կարող է օգնել այդ վնասակար կիրառություններում։ Նախագիծը դա չի փորձարկել կամ ցուցադրել։

Մենք գնահատում և մեղմացնում ենք առաջադեմ մոդելների կարողություններից բխող ի հայտ եկող ռիսկերը մեր Պատրաստվածության շրջանակի⁠ միջոցով, ներառյալ քիմիական և կենսաբանական ոլորտներին առնչվող ռիսկերը։ Այս աշխատանքում օգտագործված մոդելն արդեն անցել էր համապատասխան գնահատումներ ՄԻԹ արհեստական բանականության անվտանգության ինստիտուտում, և համակարգը նախագծվել էր այնպես, որ մերժի հարցումները, որոնք կենտրոնացած են վնասակար կիրառությունների վրա։ Փորձարարական աշխատանքային գործընթացը ավելացնում էր վերահսկողության ևս մեկ շերտ։ Մարդ քիմիկոսները ընտրում էին, թե որ առաջարկներն էին մտնում լաբորատորիա, վերանայում էին փորձարարական պլանները և պահպանում էին վերահսկողությունը ֆիզիկական ենթակառուցվածքի նկատմամբ։

Մենք կարծում ենք, որ սա փորձարարական քիմիայում AI-ի ներուժը ուսումնասիրելու պատասխանատու ձևն է. ընտրել հստակ գիտական արժեք ունեցող խնդիրների տարածք, մոդելային մակարդակի պաշտպանությունները համադրել փորձագիտական վերահսկողության հետ և համակարգը գնահատել սահմանափակ ֆիզիկական փորձերի միջոցով։ Քանի որ այս կարողությունները բարելավվում են, մենք կշարունակենք գնահատել նոր ռիսկերը, ուժեղացնել պաշտպանությունները և հստակ նշել, թե արդյունքը ինչ է ենթադրում և ինչ չի ենթադրում։

Անմիջական հաջորդ քայլերը գիտական են. փորձարկել ելանյութերի ավելի լայն շրջանակ, ուսումնասիրել, թե ինչու են հավելումները բարելավում ռեակցիան, քարտեզագրել, թե որտեղ է ազդեցությունն աշխատում և ձախողվում, և աջակցել անկախ կրկնօրինակմանը։ Միասին այս ուսումնասիրությունները կորոշեն, թե որքան լայնորեն կարող է մեթոդը կիրառվել և որքան օգտակար է այն գործնական դեղագործական քիմիայի աշխատանքային գործընթացներում։

Մեր ավելի երկարաժամկետ նպատակն է AI համակարգերը դարձնել հուսալի գիտական գործընկերներ, որոնք օգնում են հետազոտողներին ձևակերպել հիպոթեզներ, նախագծել փորձեր, մեկնաբանել արդյունքները և որոշել, թե ինչ փորձարկել հաջորդը՝ միաժամանակ մնալով հիմնված փորձագիտական դատողության, հուսալի չափումների և ուժեղ պաշտպանությունների վրա։ Օրգանական քիմիան հատկապես մեծ ազդեցություն ունեցող ոլորտ է, քանի որ փոքր մոլեկուլների հայտնաբերման և արտադրության առաջընթացը կախված է մոլեկուլները հուսալիորեն պատրաստելու կարողությունից։ Գիտնականները կարող են փորձարկել միայն այն մոլեկուլները, որոնք կարող են պատրաստել, իսկ ավելի լավ սինթեզը կարող է ընդլայնել գաղափարների շրջանակը, որոնք նրանք կարող են ուսումնասիրել բժշկության, գյուղատնտեսության, էլեկտրոնիկայի, էներգետիկայի և նյութագիտության մեջ։ Այս արդյունքը այդ ավելի լայն ուղղության վաղ օրինակներից մեկն է. ֆրոնտիեր մոդել, մասնագիտացված ագենտներ, ավտոմատացված լաբորատորիա և քիմիկոսներ, որոնք միասին աշխատում են հետազոտական ցիկլում ավելի արագ առաջ շարժվելու և այնպիսի արդյունքներ ստանալու համար, որոնք գիտական համայնքը կարող է գնահատել, վերարտադրել և զարգացնել։

Մենք երախտապարտ ենք Molecule.one-ի թիմին և անկախ քիմիկոսներին, որոնք վերանայեցին այս աշխատանքը։