एक लगभग स्वायत्त AI केमिस्ट मेडिसिनल केमिस्ट्री में एक चुनौतीपूर्ण रिएक्शन को बेहतर बनाता है

विज्ञान के क्षेत्र में OpenAI का काम एक सरल विश्वास से प्रेरित है: उन्नत AI वैज्ञानिकों का एक शक्तिशाली सहयोगी बन सकता है, जो उन्हें अधिक विचारों का पता लगाने, दूर-दराज़ की अवधारणाओं को जोड़ने, बेहतर एक्सपेरिमेंट्स डिज़ाइन करने और मानवता के लिए लाभकारी खोजों को तेज़ करने में मदद करता है. हम पहले ही ऐसे शुरुआती उदाहरण साझा कर चुके हैं जहाँ मॉडलों ने गणित में नए परिणामों में योगदान दिया है, जिनमें यूनिट डिस्टेंस प्रॉब्लम⁠ पर किया गया काम शामिल है, सैद्धांतिक भौतिकी में ग्लूऑन एम्प्लिट्यूड्स⁠ पर एक नया परिणाम शामिल है, और बायोलॉजी में GPT‑5 ने एक ऑटोमेटेड लैब में सेल-फ्री प्रोटीन सिंथेसिस की लागत कम करने⁠ में मदद की. हमने GPT‑Rosalind⁠ भी पेश किया, जो लाइफ साइंसेज़ रिसर्च और ड्रग डिस्कवरी वर्कफ़्लोज़ को सहयोग देने के लिए विशेष रूप से बनाया गया मॉडल है.

यह प्रोजेक्ट उस प्रगति को मेडिसिनल केमिस्ट्री तक आगे बढ़ाता है, जहाँ प्रगति को केवल रीज़निंग के आधार पर नहीं मापा जा सकता. किसी हाइपोथेसिस को वास्तविक मॉलेक्यूल्स, इंस्ट्रूमेंट्स और एक्सपेरिमेंटल नॉइज़ के साथ लैब में काम करके दिखाना होता है. Molecule.one⁠(एक नई विंडो में खुलेगा) के साथ मिलकर, हमने GPT‑5.4 को Maria से जोड़ा—एक एजेंटिक केमिस्ट्री AI, जो स्वायत्त रिसर्च के लिए एक हाई-थ्रूपुट लैबोरेटरी के साथ इंटीग्रेटेड है—और उसे एक खुला लक्ष्य दिया: कई महत्वपूर्ण रिएक्शन क्लासेज़ में से किसी एक को बेहतर बनाना. इस सिस्टम ने रिसर्च प्रपोज़ल तैयार किए, एक्सपेरिमेंट्स डिज़ाइन किए और चलाए, एक्सपेरिमेंटल डेटा का विश्लेषण किया, और आगे के एक्सपेरिमेंट्स के लिए सुझाव दिए. इंसान पूरे प्रोसेस में शामिल रहे उन्होंने स्टियरिंग और ग्रेडिंग प्रॉम्प्ट्स तैयार किए और परीक्षण के लिए प्रपोज़ल्स का चयन किया. उन्होंने एक्सपेरिमेंटल योजनाओं में सीमित सुधार भी किए, बुनियादी लैबोरेटरी संचालन में सहायता की, और अंतिम परिणाम को स्वतंत्र रूप से वैलिडेट किया.

सबसे आशाजनक प्रपोज़ल, OAI-M1-03, Chan–Lam coupling के एक कठिन लेकिन उपयोगी संस्करण पर केंद्रित था, जो कार्बन-नाइट्रोजन बॉन्ड बनाने के लिए केमिस्ट्स द्वारा उपयोग किया जाने वाला रिएक्शन है. प्रोसेस केमिस्ट्री के लिए Chan–Lam coupling को बेहतर बनाने के खुले लक्ष्य से शुरुआत करते हुए, GPT‑5.4 ने स्वतंत्र रूप से प्राइमरी सल्फोनामाइड्स को एक चुनौतीपूर्ण और उच्च-मूल्य वाले सब्सट्रेट वर्ग के रूप में पहचाना और सुझाव दिया कि TEMPO सहित हल्के ऑक्सिडेंट्स इस रिएक्शन को बेहतर बना सकते हैं. 

Maria Lab में एक्सपेरिमेंटेशन के दो चरणों के दौरान इस विचार ने महत्वपूर्ण सुधार हासिल किया. ऑप्टिमाइज़ की गई परिस्थितियों में, परीक्षण किए गए 88% बोरोनिक एसिड्स और 83% सल्फोनामाइड्स के लिए मापी गई यील्ड में सुधार हुआ. औसत यील्ड 16.6% से बढ़कर 25.2% हो गई, और 30% से अधिक यील्ड वाले रिएक्शंस का हिस्सा 15.6% से बढ़कर 37.5% हो गया. इसके बाद मानव केमिस्ट्स ने प्रतिनिधि रिएक्शंस को बेंच स्केल पर दोहराया. इन एक्सपेरिमेंट्स ने माइक्रोलिटर-स्केल परिणामों की पुष्टि की 14 में से 11 सब्सट्रेट पेयर्स के लिए अधिक यील्ड दर्ज की गई, और अधिकांश मामलों में यह वृद्धि दो गुना से भी अधिक थी. यह महत्वपूर्ण है क्योंकि मेडिसिनल केमिस्ट्स को ऐसे रिएक्शंस की आवश्यकता होती है जो केवल माइक्रोलिटर स्क्रीनिंग एक्सपेरिमेंट्स में ही नहीं, बल्कि ड्रग डिस्कवरी के दौरान इस्तेमाल होने वाले व्यावहारिक लैब वर्कफ़्लोज़ में भी प्रभावी हों.

मेडिसिनल केमिस्ट्री के इस क्षेत्र में सुधार विशेष रूप से उत्साहजनक हैं क्योंकि सिंथेसिस अक्सर ड्रग डिस्कवरी में एक बड़ी बाधा होता है: वैज्ञानिक केवल उन्हीं मॉलेक्यूल्स का परीक्षण कर सकते हैं जिन्हें वे बना सकते हैं या किसी अन्य तरीके से प्राप्त कर सकते हैं. सल्फोनामाइड समूह कई प्रकार की दवाओं में पाया जाता है, जिनमें एंटीकैंसर दवाएँ, एंटीमाइक्रोबियल्स और डाययूरेटिक्स शामिल हैं. इसके बावजूद, बोरोनिक एसिड्स के साथ प्राइमरी सल्फोनामाइड्स की Chan–Lam coupling ऐतिहासिक रूप से कम यील्ड देती रही है. इस प्रकार के रिएक्शन को अधिक विश्वसनीय बनाना मेडिसिनल केमिस्ट्स को संभावित रूप से उपयोगी मॉलेक्यूल्स के निर्माण और अध्ययन के लिए एक व्यापक और अधिक व्यावहारिक तरीका प्रदान कर सकता है.

हालाँकि यह अभी शुरुआती परिणाम है, फिर भी यह उस व्यापक दिशा का एक और ठोस उदाहरण प्रस्तुत करता है जिस पर हम काम कर रहे हैं: ऐसे AI सिस्टम्स जो रिसर्च प्रक्रिया के बड़े हिस्से में वैज्ञानिकों के मूल्यवान सहयोगी बन सकें. मॉडल ने उपलब्ध साहित्य की समीक्षा की, एक अप्रत्याशित विचार प्रस्तुत किया, एक्सपेरिमेंट्स के डिज़ाइन और विश्लेषण में मदद की, और एक ऐसे वैज्ञानिक निष्कर्ष तक पहुँचा जिसका मूल्यांकन मानव केमिस्ट्स कर सकते थे.

ऑर्गेनिक केमिस्ट्री सभी स्मॉल-मॉलेक्यूल दवाओं के साथ-साथ कृषि, इलेक्ट्रॉनिक्स और मटेरियल साइंस के उत्पादों की आधारशिला है. कोई रिएक्शन तब विशेष रूप से उपयोगी होता है जब वह कई अलग-अलग शुरुआती पदार्थों में एक ही प्रकार का केमिकल बॉन्ड विश्वसनीय रूप से बना सके. जब रिएक्शंस कम यील्ड देते हैं या बहुत अधिक अवांछित बायप्रोडक्ट्स उत्पन्न करते हैं, तो केमिस्ट्स को अन्यथा आशाजनक मॉलेक्यूल्स को छोड़ना पड़ सकता है या वैकल्पिक तरीका विकसित करने में काफी समय लगाना पड़ सकता है. यही कारण है कि सिंथेसिस, ड्रग डिस्कवरी में एक बड़ी बाधा बन जाता है: वैज्ञानिक आम तौर पर केवल उन्हीं मॉलेक्यूल्स का परीक्षण कर सकते हैं जिन्हें वे बना सकते हैं या किसी अन्य तरीके से प्राप्त कर सकते हैं.

Chan–Lam coupling मेडिसिनल केमिस्ट्री में उपयोगी है क्योंकि यह कार्बन-नाइट्रोजन बॉन्ड बनाता है, जो दवाओं में आम तौर पर पाए जाते हैं. हालांकि, यह रिएक्शन हर प्रकार के मॉलेक्यूल के लिए समान रूप से प्रभावी नहीं होता. विशेष रूप से, बोरोनिक एसिड्स के साथ प्राइमरी सल्फोनामाइड्स की coupling ऐतिहासिक रूप से कम यील्ड देती रही है. सल्फोनामाइड्स मॉलेक्यूल्स का एक महत्वपूर्ण समूह हैं, जो ऑन्कोलॉजी और संक्रामक रोगों के उपचार में उपयोग होने वाली दवाओं में पाए जाते हैं. इस रिएक्शन को अधिक विश्वसनीय बनाना मेडिसिनल केमिस्ट्स को संभावित रूप से उपयोगी मॉलेक्यूल्स के निर्माण और अध्ययन के लिए एक व्यापक और अधिक व्यावहारिक तरीका प्रदान कर सकता है.

इस संयुक्त सिस्टम ने एक-दूसरे की पूरक क्षमताओं को साथ जोड़ा. Maria AI के साथ काम कर रहे वैज्ञानिकों द्वारा लिखे गए प्रॉम्प्ट्स का उपयोग GPT‑5.4 के साथ एक हार्नेस के भीतर किया गया, ताकि हज़ारों संभावित रिसर्च प्रपोज़ल्स तैयार किए जा सकें और उनकी रैंकिंग की जा सके. मानव केमिस्ट्स ने सिस्टम के अनुसार सबसे उच्च रैंक प्राप्त करने वाले चुनिंदा प्रपोज़ल्स की समीक्षा की और उनमें से चार को लैबोरेटरी परीक्षण के लिए चुना. इसके बाद Maria AI ने चुनी गई उच्च-स्तरीय योजनाओं को विस्तृत लैब निर्देशों में बदला, हज़ारों हाई-थ्रूपुट एक्सपेरिमेंट्स चलाए, रॉ डेटा का विश्लेषण किया, और संरचित परिणाम GPT‑5.4 को वापस भेजे. 

चुने गए चार प्रपोज़ल्स में से एक, OAI-M1-03, ने सल्फोनामाइड सिंथेसिस के लिए Chan-Lam रिएक्शन के प्रदर्शन को बेहतर बनाने हेतु TEMPO जैसे हल्के ऑक्सिडेंट्स के उपयोग का सुझाव दिया. केमिस्ट्स को यह सुझाव हैरान करने वाला और दिलचस्प, दोनों लगा. हम OAI-M1-03 से प्राप्त विस्तृत निष्कर्ष इस ब्लॉग पोस्ट और पेपर⁠(एक नई विंडो में खुलेगा) में साझा कर रहे हैं.

इसके बाद अंतिम रिसर्च प्रपोज़ल का उपयोग Maria द्वारा एक्सपेरिमेंटल ग्रिड्स तैयार करने के लिए किया गया, जिसमें इंसानों ने कुछ मामूली सुधार किए. इंसानों द्वारा किया गया सबसे बड़ा सुधार यह था कि डाइमिथाइल सल्फॉक्साइड (DMSO) को सॉल्वेंट के रूप में इस्तेमाल न किया जाए, क्योंकि केमिस्ट्स को चिंता थी कि यह तुलना के लिए उपयोग किए गए अधिक शक्तिशाली ऑक्सिडेंट्स के साथ प्रतिक्रिया कर सकता है.

पूरी प्रक्रिया में तीन महीने लगे, 4 मार्च को दिए गए पहले प्रॉम्प्ट से लेकर 4 जून को OAI-M1-03 के परिणाम स्वतंत्र विशेषज्ञों के साथ साझा किए जाने तक.

हम इस वर्कफ़्लो को पूरी तरह स्वायत्त नहीं, बल्कि लगभग स्वायत्त बताते हैं, क्योंकि पूरी प्रक्रिया के दौरान मानव केमिस्ट्स महत्वपूर्ण निर्णय लेते रहे. मॉडल ने प्रमुख रिसर्च विचार प्रस्तुत किए, जबकि मानव केमिस्ट्स ने उच्च-स्तरीय दिशा-निर्देशन और निर्णय प्रदान किए, एक्सपेरिमेंटल विवरणों में सुधार किया, लैब कंज़्यूमेबल्स और रिएजेंट्स तैयार करने में मदद की, और महत्वपूर्ण एक्सपेरिमेंट्स को स्वयं दोहराया.

OAI-M1-03 ने यहाँ अध्ययन की गई प्राइमरी सल्फोनामाइड Chan-Lam coupling के लिए TEMPO को एक उपयोगी एडिटिव के रूप में पहचाना. ऑप्टिमाइज़ की गई परिस्थितियों में, इस रिएक्शन में दो तरह से सुधार हुआ: औसत यील्ड बढ़ी, और अधिक सब्सट्रेट संयोजनों ने व्यावहारिक रूप से उपयोगी यील्ड हासिल की.

दो चरणों में, Maria ने कुल 10,080 रिएक्शंस चलाए - यह संख्या उस मात्रा से भी अधिक है जितने रिएक्शंस कोई केमिस्ट हर दिन तीन रिएक्शंस चलाकर पूरे एक दशक में कर पाएगा. यह पैमाना महत्वपूर्ण था क्योंकि जब केमिस्ट्री के परिणामों का परीक्षण केवल कुछ उदाहरणों पर किया जाता है, तो वे भ्रामक साबित हो सकते हैं. कोई रिएक्शन शुरुआती पदार्थों की एक जोड़ी पर आशाजनक दिख सकता है, लेकिन मॉलेक्यूल्स के व्यापक समूह में असफल हो सकता है. हज़ारों रिएक्शंस की बदौलत दस परीक्षण किए गए ऑक्सिडेंट्स में से TEMPO की पहचान करना, उसके प्रभाव को विभिन्न संयोजनों में दोहराते हुए देखना, और उसकी सीमाओं को समझना संभव हुआ.

पहले चरण के डेटा का विश्लेषण करने के बाद, सिस्टम ने आगे की हाइपोथेसिस की जाँच के लिए अधिक केंद्रित दूसरे चरण के एक्सपेरिमेंट्स का प्रस्ताव दिया. एक उपयोगी फॉलो-अप निष्कर्ष यह था कि TEMPO को उसके कहीं अधिक सस्ते एनालॉग 4-hydroxy-TEMPO से बदला जा सकता है, और इससे प्रदर्शन में बहुत कम कमी आती है.

यह परिणाम Maria Lab के माइक्रोलिटर-स्केल स्क्रीनिंग फ़ॉर्मेट से आगे भी कायम रहा. मानव केमिस्ट्स ने प्रतिनिधि रिएक्शंस को बेंच स्केल पर मैन्युअली दोहराया और 14 में से 11 सब्सट्रेट पेयर्स के लिए यील्ड में वृद्धि देखी; इनमें से आठ पेयर्स में यह वृद्धि दो गुना से भी अधिक थी. इस पुनरावृत्ति की पुष्टि महत्वपूर्ण है क्योंकि बहुत छोटे पैमाने के एक्सपेरिमेंट्स कभी-कभी ऐसे आर्टिफैक्ट्स उत्पन्न कर सकते हैं जो बड़े पैमाने पर दिखाई नहीं देते. किसी वैज्ञानिक जर्नल में रिसर्च प्रकाशित होने से पहले बेंच-स्केल वैलिडेशन करना भी एक सामान्य प्रथा है.

चार बाहरी केमिस्ट्री विशेषज्ञों ने OAI-M1-03 का विवरण देने वाले प्रीप्रिंट की समीक्षा की. उनके आकलनों ने हमारे इस दृष्टिकोण का समर्थन किया कि यह परिणाम नया है और वैज्ञानिक समुदाय के साथ साझा किए जाने योग्य है. अगली और अधिक महत्वपूर्ण परीक्षा यह होगी कि क्या स्वतंत्र लैब्स इस परिणाम को दोहरा सकती हैं, और क्या केमिस्ट्स इसे मॉलेक्यूल्स की अधिक व्यापक श्रृंखला में उपयोगी पाते हैं.

GPT‑5.4 द्वारा तैयार किए गए और तीन महीने की अवधि में Maria द्वारा परीक्षण किए गए अन्य तीन प्रपोज़ल्स में से OAI-M1-02 और OAI-M1-04 को Maria Lab में एक्सपेरिमेंटल रूप से प्रमाणित किया गया, जबकि OAI-M1-01 गलत साबित हुआ. इन परिणामों का विश्लेषण अभी जारी है.

यह कार्य दिखाता है कि कोई मॉडल ऑर्गेनिक केमिस्ट्री में उपयोगी योगदान दे सकता है. इसने केवल साहित्य का सारांश तैयार करने या एक बार के एक्सपेरिमेंट का सुझाव देने से कहीं अधिक किया.इसने एक विशिष्ट और अप्रत्याशित हाइपोथेसिस प्रस्तुत की, उसे मानव समीक्षा के लिए सामने रखा, एक्सपेरिमेंट्स डिज़ाइन किए, एक्सपेरिमेंटल डेटा की व्याख्या की, और आगे के एक्सपेरिमेंट्स भी डिज़ाइन किए.

यह यह नहीं दिखाता कि AI किसी केमिस्ट्री रिसर्च प्रोग्राम को शुरुआत से अंत तक पूरी तरह स्वतंत्र रूप से चला सकता है. मानव निर्णय पूरे समय आवश्यक बना रहा, और यह वर्कफ़्लो विशेष हाई-थ्रूपुट इंफ्रास्ट्रक्चर पर निर्भर था. यह भी स्थापित नहीं करता कि यह तरीका अन्य coupling रिएक्शंस, अन्य सब्सट्रेट वर्गों, या मैन्युफैक्चरिंग परिस्थितियों पर भी समान रूप से लागू होगा.

यील्ड के अनुमान एक हाई-थ्रूपुट प्लेटफ़ॉर्म से प्राप्त हुए थे, और बेंच वैलिडेशन में 14 प्रतिनिधि सब्सट्रेट पेयर्स शामिल थे. रिएक्शन मैकेनिज़्म को बेहतर ढंग से समझने, सब्सट्रेट स्कोप को परिभाषित करने, विभिन्न लैबोरेटरी परिस्थितियों में प्रदर्शन को मापने, और परिणामों को स्वतंत्र रूप से दोहराने के लिए अभी और काम की आवश्यकता है.

केमिस्ट्री क्षमताओं के साथ सावधानी बरतना आवश्यक है, क्योंकि वही टूल्स जो मेडिसिन और मटेरियल साइंस में मदद कर सकते हैं, उनका दुरुपयोग भी किया जा सकता है. हमने जानबूझकर इस कार्य को मेडिसिनल केमिस्ट्री की एक वैध समस्या तक सीमित रखा: ड्रग-जैसे मॉलेक्यूल्स बनाने में उपयोग होने वाले एक ज्ञात coupling रिएक्शन को बेहतर बनाना. इन एक्सपेरिमेंट्स में टॉक्सिन्स, केमिकल हथियारों, या हानिकारक कंपाउंड्स को डिज़ाइन करने से जुड़े किसी भी अनुरोध को शामिल नहीं किया गया था. इन परिणामों को इस बात के प्रमाण के रूप में नहीं देखा जाना चाहिए कि यह सिस्टम ऐसे हानिकारक उपयोगों में सहायता कर सकता है. इस प्रोजेक्ट में न तो इसका परीक्षण किया गया और न ही इसे प्रदर्शित किया गया.

हम अपने प्रिपेयर्डनेस फ्रेमवर्क⁠ के माध्यम से उन्नत मॉडल क्षमताओं से उत्पन्न होने वाले जोखिमों का आकलन करते हैं और उन्हें कम करने का प्रयास करते हैं, जिसमें केमिकल और बायोलॉजिकल क्षेत्रों से जुड़े जोखिम भी शामिल हैं. इस कार्य में उपयोग किए गए मॉडल का UK AI Security Institute के साथ पहले ही संबंधित मूल्यांकन किया जा चुका था, और सिस्टम को इस तरह डिज़ाइन किया गया था कि वह हानिकारक उपयोगों पर केंद्रित अनुरोधों को अस्वीकार करे. एक्सपेरिमेंटल वर्कफ़्लो ने नियंत्रण की एक अतिरिक्त परत जोड़ी: मानव केमिस्ट्स ने तय किया कि कौन-से प्रपोज़ल्स लैब तक पहुँचेंगे, एक्सपेरिमेंटल योजनाओं की समीक्षा की, और भौतिक इंफ्रास्ट्रक्चर पर नियंत्रण अपने पास रखा.

हमारा मानना है कि एक्सपेरिमेंटल केमिस्ट्री में AI की क्षमता का अध्ययन करने का यह एक ज़िम्मेदार तरीका है: स्पष्ट वैज्ञानिक महत्व वाली समस्या चुनना, मॉडल-स्तरीय सुरक्षा उपायों को विशेषज्ञ निगरानी के साथ जोड़ना, और नियंत्रित भौतिक एक्सपेरिमेंट्स के माध्यम से सिस्टम का मूल्यांकन करना. जैसे-जैसे ये क्षमताएँ बेहतर होती जाएँगी, हम उभरते जोखिमों का आकलन करना, सुरक्षा उपायों को मज़बूत करना, और यह स्पष्ट करना जारी रखेंगे कि कोई परिणाम क्या दर्शाता है और क्या नहीं दर्शाता.

अगले तात्कालिक कदम वैज्ञानिक हैं: शुरुआती पदार्थों की अधिक व्यापक श्रृंखला का परीक्षण करना, यह समझना कि एडिटिव्स रिएक्शन को बेहतर क्यों बनाते हैं, यह पहचानना कि उनका प्रभाव कहाँ काम करता है और कहाँ नहीं, तथा स्वतंत्र पुनरावृत्ति को समर्थन देना. ये अध्ययन मिलकर यह निर्धारित करेंगे कि इस पद्धति को कितनी व्यापकता से लागू किया जा सकता है और व्यावहारिक मेडिसिनल केमिस्ट्री वर्कफ़्लोज़ में यह कितनी उपयोगी है.

हमारा दीर्घकालिक लक्ष्य AI सिस्टम्स को ऐसे विश्वसनीय वैज्ञानिक सहयोगियों में बदलना है जो शोधकर्ताओं को हाइपोथेसिस तैयार करने, एक्सपेरिमेंट्स डिज़ाइन करने, परिणामों की व्याख्या करने और आगे क्या परीक्षण करना है यह तय करने में मदद करें, जबकि विशेषज्ञ निर्णय, विश्वसनीय मापन और मज़बूत सुरक्षा उपायों पर आधारित बने रहें. ऑर्गेनिक केमिस्ट्री एक विशेष रूप से उच्च-प्रभाव वाला क्षेत्र है क्योंकि स्मॉल-मॉलेक्यूल खोज और मैन्युफैक्चरिंग में प्रगति इस बात पर निर्भर करती है कि मॉलेक्यूल्स को कितनी विश्वसनीयता से बनाया जा सकता है. वैज्ञानिक केवल उन्हीं मॉलेक्यूल्स का परीक्षण कर सकते हैं जिन्हें वे बना सकते हैं, और बेहतर सिंथेसिस उन्हें मेडिसिन, कृषि, इलेक्ट्रॉनिक्स, ऊर्जा और मटेरियल साइंस में अधिक व्यापक विचारों का पता लगाने में सक्षम बना सकता है. यह परिणाम उस व्यापक दिशा का एक शुरुआती उदाहरण है: एक अत्याधुनिक मॉडल, विशेष एजेंट्स, एक ऑटोमेटेड लैबोरेटरी, और मानव केमिस्ट्स मिलकर रिसर्च प्रक्रिया को तेज़ बनाते हैं और ऐसे निष्कर्ष उत्पन्न करते हैं जिनका वैज्ञानिक समुदाय मूल्यांकन, पुनरुत्पादन और आगे विस्तार कर सकता है.

हम Molecule.one टीम और इस कार्य की समीक्षा करने वाले स्वतंत्र केमिस्ट्स के प्रति आभारी हैं.