Paggamit ng AI para tulungan ang mga doktor na mag-diagnose ng bihirang genetic disease sa bata

Kahit may genomic sequencing, maraming taong may bihirang sakit ang hindi kailanman nakakatanggap ng malinaw na genetic diagnosis. Humigit-kumulang kalahati ang nananatiling walang diagnosis matapos ang malawakang pagsusuri at review ng mga espesyalista. Maaaring may mga pahiwatig sa kanilang medikal na data, pero ang paghahanap sa mga ito ay maaaring mangailangan ng pagsala sa libo-libo hanggang milyon-milyong posibleng genetic variant, pira-pirasong clinical record, at mabilis na nagbabagong siyentipikong literatura.

Habang dumarami ang bagong ugnayan ng gene at sakit, mga case report, at ebidensiya sa pag-uuri, maaaring muling maipaliwanag ang mga hindi nalutas na kaso.

Ginamit ng mga mananaliksik mula sa Manton Center for Orphan Disease Research ng Boston Children’s Hospital, Harvard University, at OpenAI ang OpenAI o3 Deep Research na nangangatwirang modelo para suriin ang de-identified na clinical at genomic na impormasyon mula sa 376 dating nasuring kaso na nanatiling hindi nalutas. Naglabas ang modelo ng mga kandidatong paliwanag na nakabatay sa ebidensiya para marepaso ng mga mananaliksik at clinician. Matapos ang pag-review ng eksperto, karagdagang pagsusuri, at clinical na kumpirmasyon, nakapagtatag ang mga physician ng mga diagnosis sa 18 kaso—karagdagang diagnostic yield na 4.8% pagkatapos ng naunang pagsusuri ng mga espesyalista. Nalathala ang pag-aaral na ito noong Hunyo 18, 2026, sa NEJM AI at ipinapakita kung paano makatutulong ang AI-assisted research workflow sa mga eksperto na makabuo ng mga lead kapag muling binabalikan ang ilan sa pinakamahihirap na kaso.

Marami sa mga kasong ito ang nakaiwas sa maraming taon ng pagsusuri ng mga eksperto. Sa pag-aaral na ito, tinulungan ng OpenAI o3 Deep Research ang mga mananaliksik na tukuyin ang mga lead na kalaunan ay sinuri sa pamamagitan ng mga naitatag na clinical process, na nagpapahiwatig na maaaring maging mas scalable ang pinangungunahan-ng-ekspertong pana-panahong reanalysis habang umuunlad ang kaalaman. Hindi nag-diagnose ang modelo ng sinumang pasyente o gumawa ng anumang clinical decision. Gumawa ito ng mga hypothesis na nakabatay sa ebidensiya para marepaso ng mga espesyalista at, kung angkop, maimbestigahan sa karagdagang pagsusuri at makumpirma sa isang clinical laboratory.

Ang hindi tiyak na genetic test ay hindi laging permanenteng resulta. Maaaring nakakalat ang mga paglalarawan ng phenotype ng pasyente, resulta ng test, at family history sa iba’t ibang database na gumagamit ng magkakaibang identifier, format, at bokabularyo. Mahirap pag-ugnayin ang mga rekord na iyon, kaya kahit mga espesyalista ay maaaring makaligtaan ang diagnosis. Maaari ring ma-sequence ng mga eksperto ang genome ng isang bata bago pa maiugnay sa sakit ang kaugnay na gene o mga variant nito. Habang sumusulong ang siyentipikong kaalaman, maaaring magbunyag ang parehong data ng mga sagot na dati ay imposibleng matuklasan.

Ang reanalysis ng mga bihirang sakit ay parehong problemang siyentipiko at problemang pang-maintenance. Maaaring hindi nagbabago ang genome ng pasyente, pero patuloy na nagbabago ang ebidensyang nakapaligid dito: may mga bagong gene at variant na iniuugnay ng mga mananaliksik sa sakit, may mga laboratoryong nagre-reclassify ng mga dating variant, at patuloy na nadaragdagan ang mga case database at literatura ng mga bagong obserbasyon. Bawat update ay maaaring magbigay ng dahilan para balikan ang dating hindi tiyak na kaso, kaya maraming institusyon ang namamana ng lumalaking backlog ng mga genome na kailangang panatilihing nakaayon sa pabago-bagong knowledge base.

Sa pag-aaral na ito, dinisenyo ng mga mananaliksik ang workflow kung saan ang modelo ay nagsilbing explanation-first reasoning layer sa ibabaw ng umiiral na mga genomic pipeline. Sa halip na magbalik lang ng ranked gene, inatasan itong iugnay ang mga clinical feature, inheritance pattern, ebidensya ng variant, at siyentipikong literatura sa lohika ng paliwanag na maaaring suriin at himayin ng human reviewer. 

Para sa bawat kaso, bumuo ang team ng de-identified na packet na naglalaman ng mga standardized Human Phenotype Ontology term para ilarawan ang clinical presentation ng pasyente, paminsan-minsang note ng clinician at anumang descriptive clinical diagnosis, metadata tulad ng edad at kasarian, at ang na-filter na variant table. Na-capture ng table ang rarity ng bawat variant, ang inaasahang epekto nito sa encoded protein, ClinVar classification, at kalidad ng signal sa mga available na miyembro ng pamilya. Karamihan sa mga kaso ay may kasamang data mula sa bata at sa dalawang biyolohikal na magulang.

Hiniling ng team sa modelo na imungkahi ang pinakakapani-paniwalang molecular explanation at ipakita ang batayan nito. Pagkatapos ay nirepaso ng mga mananaliksik ang mga output gamit ang parehong ACMG/AMP framework na ginagamit ng mga clinical lab para uriin ang mga genetic variant. Hindi bababa sa dalawang miyembro ng team ang nagrepaso sa bawat kandidato, nilutas ang mga hindi pagkakasundo sa pamamagitan ng consensus, at hindi kailanman itinuring na diagnosis ang output ng modelo. Ibinilang lamang na diagnosis ang isang finding matapos repasuhin ng kwalipikadong mga eksperto ang ebidensiya, ma-classify ang variant bilang pathogenic o likely pathogenic, makumpirma ito ng CLIA-certified laboratory, at maibalik ng clinical team ang resulta sa pamilya.

Bago suriin ang mga hindi nalutas na kaso, ni-refine ng team ang workflow sa mga kasong may naitatag nang diagnosis. Nakuha muli nito ang tamang gene at variant sa mga duplicate run para sa 48 sa 51 kaso na kinabibilangan ng iba’t ibang bihirang kondisyon. Sa set ng 57 neuromuscular na kaso, ibinalik ng workflow ang tamang diagnosis sa mga duplicate run para sa 45 sa mga kaso. Sa 15-case long-read genome set, pinangalanan nito ang tamang gene sa bawat kaso at ang parehong disease-causing allele sa 12 kaso. Nakatulong ang mga evaluation na ito sa pagbuo ng prompt at ipinakita kung saan nananatiling mahalaga ang pagsusuri ng eksperto.

Ang mga self-reported confidence score ng modelo ay tumugma sa mga tamang diagnosis sa mga naunang nalutas na kaso: ang mean minimum score ay 85.6 para sa mga laging tamang hula, at 42.1 para sa mga mali o hindi tiyak na hula. Ang mga score na ito ay hindi mga calibrated probability, at hindi ginamit ng team bilang kapalit ng ebidensya o clinical adjudication. Gayunpaman, nakatulong ang mga ito sa paggabay sa mga ekspertong reviewer para ituon ang pansin sa mga pinaka-promising na kandidatong diagnosis. 

Pagkatapos ay inilapat ng team ang workflow sa apat na grupo ng mga dating hindi nalutas na kaso: mga batang may neurodevelopmental na kondisyon, taong may bihirang neuromuscular disease, bata at kabataang may maagang psychosis, at kaso ng biglaang hindi inaasahang pagkamatay sa pediatrics. Hindi ito mga bagong kasong naghihintay ng unang review. Marami ang nasuri na ng maraming commercial o institutional pipeline at natalakay na ng mga multidisciplinary team.

Matapos maglabas ang modelo ng mga kandidato at makumpleto ng mga eksperto ang review at clinical confirmation, nakapagtatag ang mga physician ng mga diagnosis sa 4.8% ng mga kaso. Katamtaman ang rate na iyon pero makahulugan sa populasyong ito dahil hindi nalutas ng mga naunang pagsusuri ng eksperto ang mga kaso. Nag-uulat ang mga katulad na reanalysis study ng single-digit na dagdag sa mga kasong masinsinang narepaso; karaniwang nagmumula ang mas mataas na yield sa mga pag-aaral na may bagong kaso o kilalang disorder na naghihintay ng genetic confirmation.

Sa 18 diagnosis, 7 ang muling natuklasan: mga diagnosis na naitatag sa labas ng lokal na research workflow pero wala sa rekord na nirepaso ng team. Sa ilang kaso, nakalista na ang mga variant bilang pathogenic o likely pathogenic sa mga pampublikong database, na nagbibigay-diin sa operational challenge ng pagsasama-sama ng impormasyon mula sa iba’t ibang data source.

Sa isang maagang kaso ng psychosis, hinuha ng modelo ang isang structural event sa genome na hindi nakalista sa input data. Iniugnay nito ang sunod-sunod na mababang kalidad ng tawag sa chromosome 22 sa mga cardiac, immune, neurodevelopmental, at psychiatric na katangian ng bata, at pagkatapos ay nagmungkahi ng 22q11.2 deletion na kaugnay ng DiGeorge syndrome. Ang hinulang variant na ito ay nakumpirma sa pamamagitan ng follow-up genome sequencing.

Bagaman humingi ang prompt ng isang monogenic na sanhi, minsan ay naglabas ang modelo ng dalawang gene na mas mahusay na nagpapaliwanag ng kumplikadong presentasyon. Magkasamang nakatulong ang mga variant sa LAMA2 at FOXP1 na ipaliwanag ang mga katangiang muscular at neurodevelopmental sa isang kaso; ang isa pa ay may dating hindi kinikilalang digenic na paliwanag na kinasasangkutan ng TTN at SRPK3.

Bukod sa mga diagnosis, natukoy din ng modelo ang posibleng bagong mechanistic explanation para sa kondisyong tinatawag na vitiligo. Sa isang neurodevelopmental na kaso, itinampok ng modelo ang pag-delete ng 11-amino-acid sa S1PR1 sa isang taong may vitiligo. Ang S1PR1 ay nag-e-encode ng cell-surface receptor na sangkot sa pag-signal, paggalaw ng mga immune cell, at tissue biology. Pinagsama ng modelo ang ebidensiyang nagpapahiwatig na maaaring baguhin ng pag-delete ang structure at pag-signal ng receptor sa mga paraang nagpapababa ng produksyon ng pigment habang tumutulong ding manatili ang mga immune cell sa balat.

Nangangailangan ng karagdagang experimental validation ang iminungkahing ugnayan ng S1PR1 at vitiligo, pero ipinapakita nito ang makapangyarihang papel ng AI sa pagsasalin ng mga kalat-kalat na finding mula sa structural biology, immunology, at clinical genetics tungo sa kongkreto at testable na hypotheses.

Nakakita rin ang team ng posibleng phenotype expansion sa neuromuscular cohort. Ang nakapipinsalang mga variant sa HSPB8 at CDK13 ay hindi ganap na tumugma sa pinakakilalang mga disorder ng mga gene, na nagpapahiwatig ng mas malawak na clinical spectrum na kailangang i-test ng mas maraming kaso at trabaho sa laboratoryo.

Ipinapakita ng pag-aaral na ito na makapag-aambag ang isang general-purpose na nangangatwirang modelo sa retrospective genomic reanalysis sa pamamagitan ng pagsasama ng phenotype, inheritance, mga variant annotation, pattern ng kalidad ng data, at siyentipikong literatura sa mga hypothesis na puwedeng repasuhin. Ipinapakita rin nito kung bakit mahalaga ang pana-panahong reanalysis: lumilitaw lamang ang ilang sagot matapos umunlad ang kaalaman o mapag-ugnay ang pira-pirasong rekord.

Ang pananaliksik na ito ay hindi ebidensiyang dapat gamitin ng mga pasyente, clinician, o customer ang mga modelo ng OpenAI para mag-diagnose ng sakit o gumawa ng medikal na pasya. Hindi nito inilalarawan o ineendorso ang nilalayong paggamit ng customer sa OpenAI o3 Deep Research, ChatGPT, o anumang iba pang produkto ng OpenAI para sa diagnosis. Hindi nag-diagnose ang modelo ng sinumang participant; ang mga physician at iba pang kwalipikadong clinical expert ang gumawa ng bawat diagnosis sa pamamagitan ng naitatag na proseso ng review, testing, at clinical confirmation.

Retrospective ang pag-aaral, heterogeneous ang mga cohort, at hindi blinded ang mga reviewer sa confidence ng modelo. Hindi sinukat ng mga mananaliksik ang natipid na oras, gastos, pagsisikap ng clinician, workload mula sa mga false positive, o mga pagbabago sa pangangalaga. Hindi rin nila sistematikong sinuri ang iba pang anyo ng genetic variation tulad ng mga structural variant, repeat expansion, deep-intronic change, o mosaicism.

Maaaring mali ang pagbasa ng malalaking modelo ng wika sa konteksto o makagawa ng kapani-paniwalang paliwanag na hindi pumapasa sa mas masusing pagsusuri. Kaya dumaan ang bawat resulta sa human adjudication at clinical confirmation. Pinalawak ng modelo ang paghahanap at itinuon ang kasunod na pagsusuring pinangungunahan ng tao; hindi nito pinasya kung anong impormasyon o diagnosis ang dapat ibalik sa pamilya.

Gumamit ang pag-aaral na ito ng de-identified na impormasyon, nang walang protected health information na ginamit o ipinadala sa labas ng mga aprubadong environment. Kakailanganin ng mas malawak na clinical deployment ang parehong pagtuon sa privacy, security, auditability, at lokal na regulasyon na naaangkop sa lahat ng pangangalagang medikal. Hindi pinapalitan ng access sa modelo ang sequencing infrastructure, genetic counseling, confirmatory testing, o paghatol ng espesyalista.

Dapat ihambing ng mga prospective, multi-center na pag-aaral ang LLM-assisted reanalysis sa karaniwang praktis batay sa diagnostic yield, oras hanggang sa makabuo ng kandidatong diagnosis, workload ng clinician, bigat ng false positives, gastos, at epekto sa pangangalaga. Mahalaga rin ang mga versioned prompt, reference check, audit log, at calibrated uncertainty para sa reproducibility at kaligtasan. Kakailanganin pa rin ng mga naturang pag-aaral ang mga kwalipikadong clinician para suriin ang ebidensya, mag-order ng angkop na mga test, at gumawa ng anumang diagnosis o desisyon sa paggamot.

Ginamit sa pag-aaral na ito ang OpenAI o3 Deep Research. Nakakapaghanap at nakakapag-synthesize ng mas maraming siyentipikong materyal ang mas bagong mga general-purpose na modelo, habang ang mga purpose-built system tulad ng GPT‑Rosalind ay idinisenyo para sa mas malalim na gawain sa life sciences, kabilang ang mga epekto ng variant sa structure at function ng protina. Hindi sinubok dito ang mga kakayahang iyon at mangangailangan ang mga ito ng sariling evaluation at mga access control.

Bagaman tumulong ang OpenAI na suportahan ang paunang research study na ito, pangungunahan ng Manton Center ang susunod na yugto ng gawain sa pamamagitan ng grant mula sa OpenAI Foundation. Susuportahan ng grant ang mas malawak na pagsisikap ng Center na bumuo ng platform-agnostic, low-cost genetics AI copilot na tumutulong sa mga clinical team na mas mabilis at mas pare-parehong suriin ang mga kaso ng bihirang sakit.

Ang mas pangmatagalang oportunidad sa pananaliksik ay tuklasin kung makatutulong ang pinangungunahan-ng-ekspertong AI-assisted reanalysis na makasabay ang siyentipikong pag-unawa sa bilis ng discovery. Ang pangako, hindi na ang AI ang papalit sa diagnosis ng doktor, kundi ang maingat na sinusuri na mga tool sa pananaliksik ay maaaring makatulong sa mga espesyalista na matukoy ang mga ebidensyang sulit imbestigahan. Para sa libu-libong pamilya, ang mga tanong na walang sagot ngayon ay hindi kailangang manatiling walang sagot magpakailanman.