Tusindvis af AI-agenter afdækker nye spor i biologiske data

Hvad nu, hvis forskere kunne finde nye spor om Alzheimers og Parkinsons sygdom på få minutter i stedet for måneder? OpenAI, PerturbAI⁠(åbner i et nyt vindue) og Scripps Research⁠(åbner i et nyt vindue) brugte i fællesskab tusindvis af AI-agenter drevet af GPT‑Rosalind⁠(åbner i et nyt vindue) til at analysere og fortolke eksisterende forsøgsdata fra millioner af hjerneceller fra mus⁠(åbner i et nyt vindue) på blot 32 minutter. Agenterne koblede virkningerne af forstyrrelser i geners funktion med fund fra den videnskabelige litteratur og afdækkede uventede biologiske sammenhænge, som kan hjælpe forskere med at forstå sygdom og finde forskningsretninger for nye behandlinger. Arbejdet viser, hvordan AI kan hjælpe forskere med at udforske mere af det, store biologiske eksperimenter afslører.

Moderne eksperimenter genererer langt flere data, end forskere kan nå at undersøge grundigt. Forskere kan nu ændre tusindvis af gener og måle virkningerne på tværs af millioner af celler. Men for at forstå, hvad resultaterne betyder for sygdom hos mennesker, skal komplekse forsøgsresultater kobles med årtiers spredt videnskabelig viden. Her kan AI hjælpe forskere med at afdække lovende spor, som ellers kunne blive overset.

Holdet fordelte analysen mellem tusindvis af AI-agenter drevet af GPT‑Rosalind – en tilgang, vi kalder distribueret biologisk ræsonnering. Agenterne undersøgte et CRISPR-atlas over hele hjernen⁠(åbner i et nyt vindue), et datasæt, der viser, hvordan forstyrrelser i geners funktion påvirker forskellige celletyper i hele musehjernen. Hver agent undersøgte en forstyrrelse af et gens funktion, analyserede cellernes reaktioner, søgte i videnskabelig litteratur og foreslog forklaringer på resultaterne. Deres rapporter blev samlet i et ræsonneringsatlas, som forbinder gener, virkninger på celler, relevante publikationer og mulige biologiske mekanismer.

Forskningsholdet anslog, at en tilsvarende analyse og litteraturgennemgang udført af mennesker, én perturbation ad gangen, ville tage fra flere måneder til et år. Agenterne reproducerede fund fra menneskelige analyser og afdækkede samtidig yderligere spor. Deres vurderinger af nyhedsværdi og videnskabelig værdi stemte også overens med vurderinger fra menneskelige eksperter, der ikke vidste, hvem der stod bag analyserne. Disse fund hjælper med at prioritere de yderligere eksperimenter, der skal til for at teste de foreslåede biologiske mekanismer.

Nogle af disse indsigter peger på nye spor, der kan øge forståelsen af hjernesygdomme. Agenterne fandt uventede forskelle i, hvordan to sygdomsrelaterede gener påvirker hjerneceller, samt en mulig sammenhæng mellem kolesterolregulering og neurodegeneration. Disse fund kan hjælpe forskere med at undersøge, hvordan sygdom udvikler sig, og hvor fremtidige behandlinger kan gribe ind.

Forskere kan begynde at udforske disse fund allerede i dag. Ræsonneringsatlasset er tilgængeligt⁠(åbner i et nyt vindue), så forskere kan sammenligne beslægtede gener, undersøge uventede reaktioner og finde lovende spor at forfølge. Nye opdagelser opstår ofte, når forskere fra forskellige fagområder samler deres ekspertise og forbinder velkendte idéer på uventede måder. AI kan skabe langt flere af disse forbindelser ved at koble nye data med viden, der er spredt på tværs af fagområder. Mulighederne rækker ud over hurtigere dataanalyse. Ved at kombinere AI med eksperimentel biologi, menneskelig ekspertise og videnskabelig litteratur kan vi hjælpe forskere med at omsætte flere af deres data til idéer, der kan testes.

Nogle af de mest interessante spor i et eksperiment ligger uden for det, forskerne oprindeligt ville undersøge. I et datasæt med tusindvis af perturbationer kan de spor let blive overset.

Agenterne fandt en uventet forskel mellem Tsc1 og Tsc2, to gener, der arbejder sammen om at styre mTOR, en central regulator af cellevækst, stofskifte og aldring. Forstyrrelse af funktionen i hvert af de to gener havde lignende virkninger i flere grupper af neuroner. Men i lillehjernen, som er med til at koordinere bevægelser, ændrede forstyrrelse af Tsc2-funktionen aktiviteten af snesevis af gener, der indgår i kommunikationen mellem neuroner, mens forstyrrelse af Tsc1-funktionen kun medførte små ændringer.

Den forskel kan være relevant for sygdom hos mennesker. Hos mennesker med tuberøs sklerose er abnormiteter i lillehjernen stærkt forbundet med TSC2-mutationer. Lægemidler, der reducerer mTOR-aktiviteten, kan behandle visse hjernetumorer og krampeanfald, men sygdommens indlærings- og adfærdsvanskeligheder er stadig svære at afhjælpe. Agenterne udpegede en bestemt gruppe neuroner og celleforandringer, der er værd at undersøge: Hvilke forandringer kan eksisterende lægemidler rette op på, og hvilke kan pege på nye behandlingsmetoder? Det giver forskerne mere konkrete spørgsmål at undersøge i laboratoriet.

Kunne en enkelt agent med adgang til hele datasættet klare sig lige så godt som tusindvis af agenter, der arbejder parallelt? Vi testede det med samme model og uændrede ressourcer. Efterhånden som arbejdsmængden voksede, gennemgik den enkelte agent mindre af litteraturen og henviste ved den største arbejdsmængde kun til 11 kilder, mens de distribuerede agenter henviste til mere end 700. Menneskelige eksperter foretrak også de distribuerede agenters fortolkninger.

Forskere har begrænset tid og fokuserer ofte på de stærkeste signaler i deres data. Distribuerede agenter kan hjælpe med at undersøge et bredere spektrum af reaktioner, også svage eller uventede, og sætte dem i forbindelse med relevant videnskabelig litteratur. Når agenterne arbejder parallelt, kan mange perturbationer undersøges på én gang. Det hjælper forskere med at udforske mere af det, et eksperiment rummer, og finde lovende spor, som ellers kunne blive overset.

Et fund bliver mere værdifuldt, når det peger på et eksperiment, der er værd at udføre. Agenterne fandt et sådant spor i DCTN1, et gen, hvor mutationer forårsager Perrys syndrom, en neurodegenerativ sygdom med Parkinson-lignende symptomer.

DCTN1 medvirker til transport af materiale inde i neuroner. I CRISPR-atlasset over hele hjernen øgede forstyrrelse af Dctn1-funktionen ekspressionen af gener, der medvirker til dannelsen af kolesterol. Agenterne satte denne observation i forbindelse med forskning, der tyder på, at problemer med kolesteroltransport kan få celler til at danne mere kolesterol. Det rejste et spørgsmål til opfølgende eksperimenter: Kan forstyrrelse af DCTN1-funktionen ændre fordelingen af kolesterol inde i neuroner, og kan disse ændringer bidrage til neurodegeneration? Og kan det i så fald hjælpe med at beskytte neuronerne, hvis den normale kolesterolfordeling genoprettes?

Menneskelige eksperter vurderede også, at hypotesen var ny, betydningsfuld og værd at følge op på. Eksemplet viser, hvordan et uventet resultat koblet med eksisterende viden kan gøre et spor til en idé, der kan testes – og potentielt åbne en ny vej til behandling af sygdom.

Forskerne er fortsat omdrejningspunktet for nye opdagelser. Ved at afdække flere lovende spor kan AI hjælpe forskere med at vælge, hvilke idéer de skal forfølge, tilrettelægge eksperimenter og fortolke resultater. Målet er at omsætte mere af informationen i biologiske eksperimenter til viden, der på sigt kan være med til at lede udviklingen af bedre lægemidler.