كيميائي AI شبه مستقل يحسّن تفاعلًا صعبًا في الكيمياء الطبية

ينطلق عمل OpenAI في العلوم من قناعة بسيطة: يمكن للـ AI المتقدم أن يصبح شريكًا قويًا للعلماء، يساعدهم على استكشاف مزيد من الأفكار، وربط المفاهيم المتباعدة، وتصميم تجارب أفضل، وتسريع الاكتشافات التي تفيد البشرية. لقد شاركنا بالفعل أمثلة مبكرة على نماذج تسهم في نتائج جديدة في الرياضيات، بما في ذلك العمل على مسألة المسافة الواحدة⁠، وفي الفيزياء النظرية، عبر نتيجة جديدة حول سعات الغلوونات⁠، وفي علم الأحياء، حيث ساعد GPT‑5 على خفض تكلفة تخليق البروتين الخالي من الخلايا⁠ في مختبر آلي. قدمنا أيضًا GPT‑Rosalind⁠، وهو نموذج مصمم خصيصًا لدعم أبحاث علوم الحياة وسير عمل اكتشاف الأدوية. 

يوسّع هذا المشروع ذلك المسار إلى مجال الكيمياء الدوائية، حيث لا يمكن قياس التقدم بالاستدلال وحده. إذ يجب أن تنجح الفرضية عمليًا في المختبر، باستخدام جزيئات حقيقية وأجهزة فعلية، ومع التباينات والضوضاء الملازمة للتجارب الواقعية. وبالتعاون مع Molecule.one،⁠(يفتح في نافذة جديدة) وصلنا GPT‑5.4 بنظام Maria، وهو ذكاء اصطناعي كيميائي وكيل مدمج مع مختبر عالي الإنتاجية لإجراء أبحاث مستقلة، ومنحناه هدفًا مفتوحًا: تحسين واحدة من عدة فئات مهمة من التفاعلات. أنشأ النظام مقترحات بحثية، وصمّم التجارب ونفّذها، وحلّل البيانات التجريبية، واقترح تجارب متابعة. وظل البشر جزءًا من العملية من خلال تصميم مطالبات التوجيه والتقييم واختيار المقترحات المراد اختبارها. كما أجروا تصحيحات محدودة على الخطط التجريبية، وساعدوا في العمليات المختبرية الأساسية، وتحققوا بشكل مستقل من النتيجة النهائية.

ركّز المقترح الواعد أكثر، OAI-M1-03، على نسخة صعبة لكنها مفيدة من اقتران Chan–Lam، وهو تفاعل يستخدمه الكيميائيون لتكوين روابط كربون-نيتروجين. انطلاقًا من الهدف المفتوح لتحسين اقتران Chan–Lam لكيمياء العمليات، حدّد GPT‑5.4 بشكل مستقل السلفوناميدات الأولية كفئة ركائز صعبة وعالية القيمة، واقترح أن المؤكسدات اللطيفة، بما في ذلك TEMPO، يمكن أن تحسّن التفاعل. 

وعبر دورتين من التجارب في Maria Lab، أنتجت تلك الفكرة تحسنًا ملحوظًا. في ظل الظروف المُحسّنة، تحسنت العوائد المقاسة في 88% من الأحماض البورونية و83% من السلفوناميدات التي اختُبرت. ارتفع متوسط العائد من 16.6% إلى 25.2%، وزادت حصة التفاعلات التي تجاوز عائدها 30% من 15.6% إلى 37.5%. ثم كرر الكيميائيون البشر تفاعلات تمثيلية على مقياس الطاولة المختبرية. أكدت تلك التجارب نتائج مقياس الميكرولتر، مظهرة عوائد أعلى في 11 من أصل 14 زوجًا من الركائز، مع زيادة تجاوزت الضعف في معظم الحالات. وهذا مهم لأن الكيميائيين الطبيين يحتاجون إلى تفاعلات تعمل ليس فقط في تجارب الفحص بحجم الميكرولتر، بل أيضًا في سير العمل المختبري العملي المستخدم أثناء اكتشاف الأدوية.

تُعد التحسينات في هذا المجال من الكيمياء الطبية مثيرةً على نحو خاص لأن التخليق غالبًا ما يكون عنق زجاجة رئيسيًا في اكتشاف الأدوية: فلا يستطيع العلماء اختبار إلا الجزيئات التي يمكنهم صنعها أو الحصول عليها بطريقة أخرى. تظهر مجموعة السلفوناميد في أدوية ضمن طيف واسع من المجالات العلاجية، بما في ذلك أدوية السرطان ومضادات الميكروبات ومدرات البول، ومع ذلك فقد أعطى اقتران Chan–Lam للسلفوناميدات الأولية مع الأحماض البورونية تاريخيًا عوائد منخفضة. إن جعل هذا الشكل من التفاعل أكثر موثوقية قد يمنح الكيميائيين الطبيين طريقة أوسع وأكثر عملية لإنتاج واستكشاف جزيئات قد تكون مفيدة.

ورغم أن هذه لا تزال نتيجة مبكرة، فإنها تقدم مثالًا ملموسًا آخر على الاتجاه الأوسع الذي نعمل نحوه: أنظمة AI يمكن أن تصبح شركاء قيّمين للعلماء عبر معظم مراحل حلقة البحث. راجع النموذج الأدبيات، واقترح فكرة غير متوقعة، وساعد في تصميم التجارب وتحليلها، وتوصل إلى اكتشاف علمي يمكن للكيميائيين البشر تقييمه.

تشكّل الكيمياء العضوية أساس جميع أدوية الجزيئات الصغيرة، وكذلك منتجات الزراعة والإلكترونيات وعلوم المواد. يكون التفاعل مفيدًا على نحو خاص عندما يستطيع تكوين النوع نفسه من الروابط الكيميائية بشكل موثوق عبر مواد بدء مختلفة كثيرة. عندما تنتج التفاعلات عوائد منخفضة أو كثيرًا من النواتج الجانبية غير المرغوبة، قد يضطر الكيميائيون إلى التخلي عن جزيئات واعدة لولا ذلك، أو قضاء وقت كبير في تطوير مسار مختلف. وهذا يجعل التخليق عنق زجاجة رئيسيًا في اكتشاف الأدوية: إذ لا يستطيع العلماء عمومًا اختبار إلا الجزيئات التي يمكنهم صنعها أو الحصول عليها بطريقة أخرى.

يُعد اقتران Chan–Lam مفيدًا في الكيمياء الطبية لأنه يكوّن روابط كربون-نيتروجين، وهي شائعة في الأدوية. لكن التفاعل لا يعمل بالكفاءة نفسها مع كل فئة من الجزيئات. وعلى وجه الخصوص، أنتج اقتران السلفوناميدات الأولية مع الأحماض البورونية تاريخيًا عوائد منخفضة. السلفوناميدات عائلة مهمة من الجزيئات الموجودة في أدوية تُستخدم في علم الأورام والأمراض المعدية. إن جعل هذا التفاعل أكثر موثوقية قد يمنح الكيميائيين الطبيين طريقة أوسع وأكثر عملية لإنتاج واستكشاف جزيئات قد تكون مفيدة.

جمع النظام المدمج بين قدرات متكاملة. استُخدمت مطالبات كتبها علماء يعملون مع Maria AI مع GPT‑5.4 ضمن إطار تشغيل لتوليد آلاف المقترحات البحثية الممكنة وترتيبها. راجع الكيميائيون البشر المجموعة الصغيرة من المقترحات التي حصلت على أعلى ترتيب وفقًا للنظام، واختاروا أربعة منها للاختبار المختبري. ثم حوّل Maria AI الخطط العالية المستوى المختارة إلى تعليمات مختبرية مفصلة، وأجرى آلاف التجارب العالية الإنتاجية، وحلّل البيانات الخام، وأعاد نتائج منظمة إلى GPT‑5.4. 

اقترح أحد المقترحات الأربعة المختارة، OAI-M1-03، استخدام مؤكسدات معتدلة مثل TEMPO لتحسين أداء تفاعل Chan-Lam في تصنيع السلفوناميدات. وقد وجد الكيميائيون هذا الاقتراح مفاجئًا ومثيرًا للاهتمام في آنٍ واحد. ونشارك النتائج التفصيلية من OAI-M1-03 في هذه التدوينة وفي الورقة البحثية⁠(يفتح في نافذة جديدة).

ثم استخدمت Maria المقترح البحثي النهائي لتوليد شبكات تجريبية، مع تصحيحات طفيفة من البشر. كان أكبر تصحيح بشري هو تجنب ثنائي ميثيل السلفوكسيد، أو DMSO، كمذيب لأن الكيميائيين كانوا قلقين من أنه قد يتفاعل مع المؤكسدات الأقوى المستخدمة للمقارنة.

استغرقت العملية الكاملة ثلاثة أشهر، من أول مطالبة في 4 مارس إلى مشاركة نتائج OAI-M1-03 مع خبراء مستقلين في 4 يونيو.

نصف سير العمل هذا بأنه شبه مستقل، وليس مستقلًا بالكامل، لأن الكيميائيين البشر ظلوا يتخذون قرارات مهمة طوال العملية. اقترح النموذج الأفكار البحثية الرئيسية، بينما قدّم الكيميائيون البشر توجيهًا وحكمًا على مستوى عالٍ، وصححوا تفاصيل تجريبية، وساعدوا في تحضير المستهلكات والكواشف المختبرية، وكرروا التجارب الرئيسية يدويًا.

حدّد OAI-M1-03 أن TEMPO مادة مضافة مفيدة لاقتران Chan-Lam للسلفوناميد الأولي المدروس هنا. في ظل الظروف المُحسّنة، تحسّن التفاعل بطريقتين: ارتفع متوسط العائد، ووصل عدد أكبر من تركيبات الركائز إلى عوائد مفيدة عمليًا.

عبر دورتين، أجرى Maria ما مجموعه 10,080 تفاعلًا – أكثر مما قد يجريه كيميائي ينفذ ثلاثة تفاعلات يوميًا طوال عقد. كان هذا الحجم مهمًا لأن نتائج الكيمياء قد تكون مضللة عندما تُختبر على أمثلة قليلة فقط. قد يبدو التفاعل واعدًا على زوج واحد من مواد البدء، لكنه يفشل عبر مجموعة أوسع من الجزيئات. أتاحت آلاف التفاعلات تحديد TEMPO من بين عشرة مؤكسدات اختُبرت، ورؤية تكرار أثره عبر تركيبات متنوعة، ومعرفة حدوده.

بعد تحليل الجولة الأولى من البيانات، اقترح النظام جولة ثانية أكثر تركيزًا من التجارب لاختبار فرضيات المتابعة. وكانت إحدى نتائج المتابعة المفيدة أن TEMPO يمكن استبداله بنظير أرخص بكثير، 4-hydroxy-TEMPO، مع خسارة محدودة في الأداء.

كما صمدت النتيجة خارج صيغة الفحص على مقياس الميكرولتر في Maria Lab. أعاد الكيميائيون البشر إنتاج تفاعلات تمثيلية يدويًا على مقياس الطاولة المختبرية ولاحظوا زيادة في العائد في 11 من أصل 14 زوجًا من الركائز؛ ولثمانية أزواج كانت الزيادة أكبر من الضعف. هذا التكرار مهم لأن التجارب صغيرة النطاق جدًا قد تُدخل أحيانًا آثارًا مصطنعة تختفي عند نطاق أكبر. كما أن التحقق على مقياس الطاولة المختبرية إجراء معتاد قبل نشر البحث في مجلة علمية.

راجع أربعة خبراء خارجيين في الكيمياء النسخة الأولية التي تصف OAI-M1-03. دعمت تقييماتهم رأينا بأن النتيجة جديدة وتستحق مشاركتها مع المجتمع العلمي. سيأتي الاختبار الأقوى لاحقًا: هل تستطيع مختبرات مستقلة إعادة إنتاج النتيجة، وهل يجدها الكيميائيون مفيدة عبر نطاق أوسع من الجزيئات.

من بين المقترحات الثلاثة الأخرى التي ولّدها GPT‑5.4 واختبرتها Maria خلال فترة الأشهر الثلاثة، ثبت OAI-M1-02 وOAI-M1-04 تجريبيًا في Maria Lab، بينما دُحض OAI-M1-01. لا يزال تحليل هذه النتائج جاريًا.

يُظهر هذا العمل أن نموذجًا يمكن أن يقدم إسهامًا مفيدًا في الكيمياء العضوية. لقد فعل أكثر من تلخيص الأدبيات أو اقتراح تجربة لمرة واحدة: فقد اقترح فرضية محددة ومفاجئة وطرحها للمراجعة البشرية، وصمّم تجارب، وفسّر بيانات تجريبية، وصمّم تجارب متابعة.

ولا يثبت أن AI يستطيع تشغيل برنامج بحث كيميائي مستقلًا من البداية إلى النهاية. ظل الحكم البشري ضروريًا، واعتمد سير العمل على بنية تحتية متخصصة عالية الإنتاجية. كما لا يثبت أن الطريقة ستعمم على تفاعلات اقتران أخرى، أو فئات ركائز أخرى، أو ظروف التصنيع.

جاءت تقديرات العائد من منصة عالية الإنتاجية، وغطى التحقق على الطاولة المختبرية 14 زوجًا تمثيليًا من الركائز. هناك حاجة إلى مزيد من العمل لتوصيف آلية التفاعل، وتحديد نطاق الركائز، وقياس الأداء في ظروف مختبرية مختلفة، وإعادة إنتاج النتيجة بشكل مستقل.

تتطلب القدرات الكيميائية معالجة حذرة لأن الأدوات نفسها التي يمكن أن تدعم الطب وعلوم المواد قد يُساء استخدامها أيضًا. لقد حددنا نطاق هذا العمل عمدًا في مشكلة مشروعة في الكيمياء الطبية: تحسين تفاعل اقتران معروف يُستخدم لصنع جزيئات شبيهة بالأدوية. لم تتضمن التجارب سموماً أو أسلحة كيميائية أو طلبات لتصميم مركبات ضارة. ينبغي ألا تُقرأ هذه النتائج كدليل على أن النظام يمكن أن يساعد في تلك التطبيقات الضارة. لم يختبر المشروع ذلك أو يثبته.

نقيّم المخاطر الناشئة عن قدرات النموذج المتقدمة ونخفف من حدتها من خلال إطار الجاهزية⁠، بما في ذلك المخاطر المتعلقة بالمجالات الكيميائية والبيولوجية. كان النموذج المستخدم في هذا العمل قد خضع بالفعل لتقييمات ذات صلة بالتعاون مع معهد أمن الذكاء الاصطناعي في المملكة المتحدة، وصُمم النظام لرفض الطلبات التي تركز على التطبيقات الضارة. أضاف سير العمل التجريبي طبقة أخرى من التحكم: فقد اختار الكيميائيون البشر المقترحات التي تدخل المختبر، وراجعوا الخطط التجريبية، واحتفظوا بالسيطرة على البنية التحتية المادية.

نعتقد أن هذه هي الطريقة المسؤولة لدراسة إمكانات AI في الكيمياء التجريبية: اختيار مجال مشكلة ذي قيمة علمية واضحة، والجمع بين ضمانات على مستوى النموذج وإشراف خبراء، وتقييم النظام من خلال تجارب مادية مقيّدة. ومع تحسن هذه القدرات، سنواصل تقييم المخاطر الناشئة، وتعزيز الضمانات، وتحديد ما تعنيه النتيجة وما لا تعنيه بدقة.

الخطوات التالية المباشرة علمية: اختبار نطاق أوسع من مواد البدء، والتحقق من سبب تحسين المواد المضافة للتفاعل، ورسم خريطة لمواضع نجاح الأثر وفشله، ودعم إعادة الإنتاج المستقلة. ستحدد هذه الدراسات مجتمعة مدى اتساع إمكانية تطبيق الطريقة ومدى فائدتها في سير عمل الكيمياء الطبية العملي.

هدفنا الأطول أمدًا هو جعل أنظمة AI شركاء علميين موثوقين يساعدون الباحثين على توليد الفرضيات، وتصميم التجارب، وتفسير النتائج، وتقرير ما يجب اختباره لاحقًا، مع بقائهم مستندين إلى حكم الخبراء والقياس الموثوق والضمانات القوية. تُعد الكيمياء العضوية مجالًا ذا أثر كبير على نحو خاص لأن التقدم في اكتشاف الجزيئات الصغيرة وتصنيعها يعتمد على القدرة على صنع الجزيئات بشكل موثوق. لا يستطيع العلماء اختبار إلا الجزيئات التي يمكنهم صنعها، ويمكن للتخليق الأفضل أن يوسع نطاق الأفكار التي يمكنهم استكشافها عبر الطب والزراعة والإلكترونيات والطاقة وعلوم المواد. هذه النتيجة مثال مبكر على ذلك الاتجاه الأوسع: نموذج حدودي، ووكلاء متخصصون، ومختبر آلي، وكيميائيون بشر يعملون معًا للتحرك بسرعة أكبر عبر حلقة البحث وإنتاج نتائج يمكن للمجتمع العلمي تقييمها وإعادة إنتاجها والبناء عليها.

نحن ممتنون لفريق Molecule.one وللكيميائيين المستقلين الذين راجعوا هذا العمل.