GPT‑5, hücresiz protein sentezinin maliyetini azaltıyor

Yapay zekanın, fikirlerin çoğu zaman fiziksel dünyaya dokunmadan değerlendirilebildiği matematik ve fizik gibi alanlarda hızla ilerlediğini gördük. Biyoloji farklıdır. İlerleme, bilim insanlarının zaman ve para harcayarak deneyler yaptığı laboratuvar yoluyla elde edilir.

Bu durum değişmeye başlıyor. En üst seviye modeller artık laboratuvar otomasyonuna doğrudan bağlanabiliyor, deneyler önerebiliyor, bunları büyük ölçekte gerçekleştirebiliyor, sonuçlardan yeni şeyler öğrenebiliyor ve bir sonraki adımda ne yapacaklarına karar verebiliyor. Yaşam bilimlerinin büyük bir kısmında darboğaza neden olan, yinelemedir ve bu kısıtlamayı ortadan kaldırmak için otonom laboratuvarlar inşa edilmektedir.

Önceki çalışmalarda GPT‑5'in, kapalı döngü deneyler yoluyla yaş kimya analiz laboratuvarı protokollerini iyileştirebileceğini gösterdik. Burada aynı yaklaşımın, protein üretim maliyetini düşürebileceğini gösteriyoruz.

GPT‑5'i bir bulut laboratuvarına bağlamak için, robotların deneyleri yürüttüğü ve verileri geri döndürdüğü, yazılım aracılığıyla uzaktan işletilen otomatik bir yaş kimya analiz laboratuvarı olan Ginkgo Bioworks⁠(yeni bir pencerede açılır) ile ortaklık kurduk ve bu döngüde laboratuvar kurulumunu, yaygın olarak kullanılan bir biyolojik süreci, yani hücresiz protein sentezini (CFPS) optimize etmek için kullandık. Sistem, altı kapalı döngü deney turunda 580 otomatik plaka üzerinde 36.000'den fazla benzersiz CFPS reaksiyon bileşimini test etti. Bir bilgisayara, web tarayıcısına ve ilgili belgelere erişim sağlandıktan sonra GPT‑5, düşük maliyetli CFPS'te yeni bir son teknoloji düzeyi oluşturmak için üç tur deney gerçekleştirdi. Bu süreçte protein üretim maliyetinde %40'lık bir azalma (ve reaktif maliyetinde %57'lik bir iyileşme) sağladı. Ayrıca otonom laboratuvarlarda yaygın olan reaksiyon koşullarına daha dayanıklı yeni reaksiyon bileşimleri geliştirdi.

Hücresiz protein sentezi (CFPS), canlı hücreler yetiştirmeden protein üretmenin bir yöntemidir. DNA'yı hücrelere yerleştirip protein üretmesini beklemek yerine CFPS, protein üretim mekanizmasını kontrollü bir karışımda çalıştırır. Bilim insanlarının birçok deneyi hızla gerçekleştirebilmesi ve sonuçları aynı gün ölçebilmesi sayesinde hızlı prototipleme ve test için pratik bir araçtır.

Proteinler, modern biyolojinin sunduğu önemli unsurlardan biridir. Birçok önemli ilaç, proteinlere dayanmaktadır. Birçok tanı ve araştırma testi, proteinlere bağlıdır. Endüstriyel ortamlarda proteinler, kimyasal süreçleri daha temiz ve verimli hale getiren enzimler olarak işlev görür. Proteinler çamaşır deterjanınızda dahi bulunabilir. Protein üretimi daha hızlı ve ucuz hale geldiğinde bilim insanları genellikle daha fazla fikri daha erken test edebilir ve erken aşama araştırmaları, insanların günlük yaşamda faydalanabileceği bir şeye dönüştürmenin maliyetini azaltabilir.

CFPS, bu tür yinelemeler için zaten kullanışlıdır. Darboğaz, optimize etmenin zorluğu ve ölçek büyüdükçe maliyetlerin artmasıdır.

Hücresiz protein sentezi, karmaşık ve etkileşimli bileşenler gerektirir: üretilecek proteini kodlayan DNA şablonu, hücre lizatı (hücrelerin içindeki hücresel mekanizmaların karışımı) ve enerji kaynaklarından tuzlara kadar uzanan çok sayıda biyokimyasal bileşen. Sistemi bir bütün olarak anlamlandırmak inanılmaz derecede zordur ve önceki⁠(yeni bir pencerede açılır) birçok⁠(yeni bir pencerede açılır) çalışmada⁠(yeni bir pencerede açılır) protein üretim maliyetini azaltmak için farklı türde makine öğrenimleri uygulanmıştır.

Standart hücresiz protein sentezi (CFPS) formülasyonları ve ticari kitler genellikle insan hızında çalışmaya uygun şekilde fiyatlandırılır. Otonom laboratuvarlar, bir insan ekibinin düzinelerce reaksiyon gerçekleştirebileceği sürede binlerce reaksiyon gerçekleştirebilir. Bu ölçekte sınırlayıcı faktör, reaktiflerin maliyeti haline gelir.

CFPS'i yalnızca sezgiyle optimize etmek zordur. Birçok etkileşimli bileşenin karışımıdır. Küçük değişiklikler önemli olabilir, ancak etkinin yönü her zaman belirgin değildir ve en iyi kombinasyonları bulmak için çok sayıda deney yapmak gerekebilir. Önceki yaklaşımlar maliyetleri düşürmüş olsa da bu alanı derinlemesine araştırmak yoğun emek gerektirdiğinden dolayı ilerleme, aşamalı olma eğilimindedir.

Hücresiz protein sentezi (CFPS) optimizasyonu için kapalı döngü otonom bir sistem oluşturmak amacıyla GPT‑5'i Ginkgo Bioworks'ün bulut laboratuvarıyla eşleştirdik.

GPT‑5, deney grupları tasarladı. Laboratuvar bu deneyleri gerçekleştirdi. Sonuçlar modele geri yüklendi. Model, bir sonraki turu önermek amacıyla bu verileri kullandı. Bu döngüyü altı kez tekrarladık.

Döngüyü otonom bir laboratuvarın yapabilecekleriyle uyumlu hale getirmek için deneyler başlamadan önce sıkı programatik doğrulama ekledik. Bu doğrulama, yapay zeka tarafından tasarlanan deneylerin, otomasyon platformunda fiziksel olarak uygulanabilir olduğunu doğruladı. Metinde makul görünen ancak robotik bir iş akışında gerçekleştirilemeyen "kağıt deneylerini" engelledi.

Tüm çalışma süresince sistem, 580 otomatik plaka üzerinde 36.000'den fazla CFPS reaksiyonu gerçekleştirdi. Bu ölçek önemlidir çünkü örüntülerin ortaya çıkmasını sağlayan budur. Biyolojide tek deneyler gürültülüdür. Sinyali rastgele gürültüden ayırmanın yolu, işlem kapasitesi ve yinelemedir. GPT‑5, ilgili makaleye ve araçlara eriştikten sonra üç deney döngüsü ve iki ay içinde alanında yeni bir en iyi sonuç ortaya koydu: önceki en iyi karşılaştırma ölçütüne⁠(yeni bir pencerede açılır) göre protein üretim maliyetini %40 azalttı.

İyileştirmelerin, birlikte iyi çalışan ve yüksek işlem kapasitesine sahip otomasyonun gerçek koşullarında da dayanıklılığını koruyan kombinasyonları belirlemekten kaynaklandığını gördük.

GPT‑5'in, insanların daha önce bu yapılandırmada test etmediği düşük maliyetli reaksiyon bileşimlerini belirlediğini tespit ettik. Hücresiz protein sentezi (CFPS) yıllardır inceleniyor, ancak olası karışımların sayısı hâlâ çok fazla. Binlerce kombinasyonu hızlıca önerip uygulayabildiğinizde manuel bir iş akışıyla kolayca gözden kaçabilecek uygun bölgeler bulabilirsiniz.

Ayrıca yüksek işlem kapasiteli, plaka tabanlı deneylerin genellikle manuel, tezgah üstü deneylerden farklılık gösterdiğini de keşfettik. Yüksek işlem kapasiteli reaksiyon formatlarında oksijenlenme daha düşük olabilir. Karıştırma ve geometri farklılık gösterebilir. Çoğu CFPS reaksiyonu test tüplerinde mikrotitre plakalarına göre çok daha fazla protein üretir, çünkü daha büyük ölçekler genellikle daha fazla oksijen kullanılabilirliği ve daha iyi karıştırma sağlar. Aslında düşük hacimli plaka tabanlı reaksiyonlar için GPT‑5, veri analizi yapmak üzere bir bilgisayara ve ilgili makaleleri aramak için bir web tarayıcısına erişim sağladıktan hemen sonra önceki en iyi sonuçlardan daha iyi performans gösteren birçok reaksiyon önerdi. Genel olarak GPT‑5, yüksek işlem kapasitesi kısıtlamaları altında iyi performans gösteren birçok reaktif kombinasyonu önerdi. Bunlar arasında otomatik laboratuvar ortamlarında yaygın olan düşük oksijen koşullarında daha dayanıklı olanlar da bulunuyor.

Ayrıca tamponlamanın, enerji yenilenmesi bileşenlerinin ve poliaminlerdeki küçük değişikliklerin maliyetlerine kıyasla büyük bir etki yarattığını tespit ettik. Bunlar her zaman insanların ilk başvurduğu parametreler değildir, ancak yüksek işlem kapasitesinde arka plan varsayımlarından ziyade test edilebilir hipotezler haline gelirler.

Sonuçta neyin önemli olduğunu maliyet yapısı belirledi. CFPS'de maliyetlere artık lizat ve DNA hakim durumda. Bu, getirinin en yüksek kaldıraçlı strateji olduğu anlamına geliyor. Pahalı girdinin birimi başına protein çıktısını artırabilirseniz başka yerlerde marjinal tasarrufların peşine daha düşmeden önce maliyet konusunda anlamlı bir ilerleme kaydedersiniz.

Bu sonuçlar, sfGFP adlı bir protein ve bir hücresiz protein sentezi (CFPS) sistemi üzerinde gösterilmiştir. Diğer proteinler ve diğer CFPS sistemleri için genellemenin hâlâ gösterilmesi gerekiyor.

Oksijenlenme ve reaksiyon geometrisi, verimleri önemli ölçüde etkileyebilir ve bu faktörler, ölçekler arasında değişkenlik gösterebilir. Bazı iyileştirmeler bu koşullara karşı hassas olabilir ve bu hassasiyetleri anlamak, bundan sonraki adımların bir parçasıdır.

Protokol iyileştirmeleri ve reaktiflerin kullanımı için insan denetimi gerekiyordu. Sistem deneyleri tasarlayıp yorumlayabilir, ancak laboratuvar çalışmaları hâlâ deneyimli operatörlerin yapması gereken pratik ayrıntılar içeriyor.

Daha hızlı yinelemenin ilerlemeyi mümkün kılabileceği diğer biyolojik iş akışlarında laboratuvar-döngü optimizasyonunu uygulamayı planlıyoruz. Otonom laboratuvarları modeller için tamamlayıcı olarak görüyoruz. Modeller tasarım üretebilse de nihayetinde biyoloji hâlâ test ve yineleme gerektirir. Üretim ve deney yapma arasındaki döngüyü kapatmak, umut vadeden fikirleri somut sonuçlara dönüştürmenin yoludur.

Bilimsel ilerlemeyi güvenli ve sorumlu biçimde hızlandırmaya çalışırken özellikle biyogüvenlikle ilgili riskleri değerlendirmeyi ve azaltmayı da hedefliyoruz. Bu sonuçlar, modellerin protokolleri iyileştirmek için yaş kimya analiz laboratuvarlarında akıl yürütebildiğini ve biyogüvenlik açısından sonuçlar doğurabileceğini, bu sonuçları ise Risklere Hazırlık Çerçevemiz⁠ aracılığıyla değerlendirdiğimizi ve azalttığımızı göstermektedir. Bu riskleri azaltmak için⁠ model ve sistem düzeyinde gerekli ve incelikli koruma önlemlerini geliştirmeye, ayrıca mevcut düzeyleri izlemek için değerlendirmeler oluşturmaya kararlıyız.

Bu çalışmanın arkasındaki otomatik bulut laboratuvarını tasarlamaya, yürütmeye ve desteklemeye yardımcı olan Ginkgo Bioworks'teki ortaklarımıza ve ekiplere minnettarız.