मुलांवर परिणाम करणाऱ्या दुर्मिळ आनुवंशिक आजारांचे निदान करण्यात डॉक्टरांना AI ची मदत

जीनोमिक सिक्वेन्सिंग उपलब्ध असूनही, दुर्मिळ आजार असलेल्या अनेक लोकांना कधीही स्पष्ट अनुवांशिक निदान मिळत नाही. विस्तृत चाचण्या आणि तज्ज्ञांकडून तपासणी होऊनही, अंदाजे निम्म्या रुग्णांचे निदान होत नाही. त्यांच्या वैद्यकीय माहितीत काही धागेदोरे असू शकतात, परंतु ते शोधण्यासाठी हजारो ते लाखो संभाव्य जनुकीय प्रकार, विखुरलेल्या वैद्यकीय नोंदी आणि वेगाने बदलणारे वैज्ञानिक साहित्य यांमधून शोध घ्यावा लागू शकतो.

जसजसे नवीन जनुकीय-रोग संबंध, रुग्ण अहवाल आणि वर्गीकरणाचे पुरावे जमा होत जातात, तसतसा न सुटलेल्या प्रकरणांचा नव्याने अर्थ लावता येऊ शकतो.

बॉस्टन चिल्ड्रन्स हॉस्पिटलच्या मॅन्टन सेंटर फॉर ऑरफन डिसीज रिसर्च, हार्वर्ड युनिव्हर्सिटी आणि ओपनएआय येथील संशोधकांनी, पूर्वी विश्लेषण केलेल्या परंतु न सुटलेल्या 376 प्रकरणांमधील ओळख लपवलेल्या क्लिनिकल आणि जीनोमिक माहितीचे विश्लेषण करण्यासाठी OpenAI o3 डीप रिसर्च रीझनिंग मॉडेलचा वापर केला. या मॉडेलने संशोधक आणि चिकित्सकांना पुनरावलोकन करण्यासाठी पुराव्यांशी निगडित संभाव्य स्पष्टीकरणे समोर आणली. तज्ज्ञांकडून पुनरावलोकन, अतिरिक्त चाचण्या आणि वैद्यकीय पुष्टीकरणानंतर, डॉक्टरांनी 18 प्रकरणांमध्ये निदान निश्चित केले—तज्ज्ञांच्या पूर्वीच्या विश्लेषणानंतर हे 4.8% चे अतिरिक्त निदान प्रमाण आहे. हा अभ्यास 18 जून 2026 रोजी NEJM AI मध्ये प्रकाशित झाला असून, काही सर्वात कठीण प्रकरणांचा पुन्हा अभ्यास करताना तज्ज्ञांना धागेदोरे मिळवण्यासाठी AI-सहाय्यित संशोधन कार्यप्रवाह कसा मदत करू शकतो हे यात दाखवले आहे.

यापैकी अनेक प्रकरणे वर्षानुवर्षे चाललेल्या तज्ज्ञांच्या विश्लेषणातून सुटली होती. या अभ्यासात, OpenAI o3 डीप रिसर्चने संशोधकांना अशी संभाव्य प्रकरणे ओळखण्यास मदत केली, ज्यांचे नंतर प्रस्थापित वैद्यकीय प्रक्रियांद्वारे मूल्यांकन केले गेले; यावरून असे सूचित होते की, ज्ञानाच्या विकासाबरोबर तज्ज्ञांच्या नेतृत्वाखालील नियतकालिक पुनर्विश्लेषण अधिक विस्तारक्षम होऊ शकते. मॉडेलने कोणत्याही रुग्णाचे निदान केले नाही किंवा कोणताही वैद्यकीय निर्णय घेतला नाही. यामुळे तज्ज्ञांना पुनरावलोकन करण्यासाठी आणि आवश्यक असल्यास, अतिरिक्त चाचणीद्वारे तपासणी करून क्लिनिकल प्रयोगशाळेत पुष्टी करण्यासाठी पुराव्याशी निगडित गृहितके तयार झाली.

जनुकीय चाचणीचा अनिर्णायक निष्कर्ष नेहमीच कायमस्वरूपी नसतो. रुग्णाच्या फेनोटाइपची वर्णने, चाचणीचे निकाल आणि कौटुंबिक इतिहास हे वेगवेगळे ओळखचिन्हे, स्वरूप आणि शब्दसंग्रह वापरणाऱ्या डेटाबेसमध्ये विभागले जाऊ शकतात. त्या नोंदी जोडणे अवघड असते, त्यामुळे तज्ज्ञांकडूनही निदान चुकण्याची शक्यता असते. एखाद्या संबंधित जनुकाचा किंवा त्याच्या प्रकारांचा रोगाशी संबंध जोडला जाण्यापूर्वीही तज्ज्ञ मुलाच्या जनुकीय रचनेचे अनुक्रमण करू शकतात. जसजशी वैज्ञानिक ज्ञानाची प्रगती होते, तसतशी तीच माहिती अशी उत्तरे उघड करू शकते जी पूर्वी शोधणे अशक्य होते.

दुर्मीळ आजारांचे पुनर्विलोकन ही एक वैज्ञानिक आणि देखभालीची समस्या आहे. रुग्णाचे जनुकीय स्वरूप तेच राहू शकते, परंतु त्यासंबंधीचे पुरावे सतत बदलत राहतात: संशोधक नवीन जनुके आणि त्यांच्या प्रकारांना रोगांशी जोडतात, प्रयोगशाळा जुन्या प्रकारांचे पुनर्वर्गीकरण करतात आणि रुग्णांच्या डेटाबेस व शोधनिबंधांमध्ये नवीन निरीक्षणे जमा होतात. प्रत्येक अद्यतनामुळे एखादे जुने अनिर्णित प्रकरण पुन्हा तपासण्यासारखे ठरू शकते, त्यामुळे अनेक संस्थांना बदलत्या ज्ञानकोशाशी सुसंगत ठेवण्यासाठी जीनोमचा वाढता अनुशेष वारसा म्हणून मिळतो.

या अभ्यासात, संशोधकांनी कार्यप्रवाहाची रचना अशा प्रकारे केली की, मॉडेलने विद्यमान जीनोमिक पाइपलाइनवर रीझनिंग-प्रथम तर्क स्तर म्हणून काम करावे. केवळ क्रमवारी लावलेले जनुक परत करण्याऐवजी, क्लिनिकल वैशिष्ट्ये, वारसा पद्धत, व्हेरिएंटचे पुरावे आणि वैज्ञानिक साहित्य यांना जोडून एक असे समर्थन तयार करण्यास सांगितले होते, ज्याची मानवी समीक्षक तपासणी करू शकेल. 

प्रत्येक केससाठी, टीमने एक ओळख लपवलेले पॅकेट तयार केले, ज्यामध्ये रुग्णाची क्लिनिकल लक्षणे, अधूनमधून डॉक्टरांच्या नोंदी आणि कोणतेही वर्णनात्मक क्लिनिकल निदान, वय आणि लिंग यांसारखा मेटाडेटा आणि एक फिल्टर केलेला व्हेरिएंट टेबल यांचे वर्णन करण्यासाठी प्रमाणित ह्युमन फेनोटाइप ऑन्टोलॉजी संज्ञा होत्या. सारणीमध्ये प्रत्येक व्हेरिएंटची दुर्मिळता, एन्कोड केलेल्या प्रथिनावरील त्याचा अंदाजित परिणाम, ClinVar वर्गीकरण आणि उपलब्ध कुटुंब सदस्यांमधील सिग्नल गुणवत्ता दर्शविली होती. बहुतेक प्रकरणांमध्ये मुलाची आणि दोन्ही जैविक पालकांची माहिती समाविष्ट होती.

संघाने मॉडेलला सर्वात संभाव्य रेण्विक स्पष्टीकरण मांडण्यास आणि त्याचे कार्य दाखवण्यास सांगितले. त्यानंतर संशोधकांनी, क्लिनिकल लॅब्स जनुकीय प्रकारांचे वर्गीकरण करण्यासाठी वापरत असलेल्या त्याच ACMG/AMP फ्रेमवर्कचा वापर करून आउटपुटचे पुनरावलोकन केले. संघातील किमान दोन सदस्यांनी प्रत्येक उमेदवाराचे पुनरावलोकन केले, मतभेद एकमताने सोडवले गेले आणि मॉडेलच्या निष्कर्षाला कधीही निदान मानले गेले नाही. पात्र तज्ज्ञांनी पुराव्यांचे पुनरावलोकन केल्यानंतर, त्या व्हेरिएंटचे रोगकारक किंवा संभाव्य रोगकारक म्हणून वर्गीकरण झाल्यावर, CLIA-प्रमाणित प्रयोगशाळेने त्याची पुष्टी केल्यावर आणि क्लिनिकल टीमने कुटुंबाला निकाल कळवल्यावरच एखाद्या निष्कर्षाची निदान म्हणून गणना केली जात असे.

न सुटलेल्या प्रकरणांचे विश्लेषण करण्यापूर्वी, संघाने ज्या प्रकरणांचे निदान निश्चित झाले होते, त्यांमधील कार्यप्रवाहात सुधारणा केली. विविध प्रकारच्या दुर्मीळ आजारांचा समावेश असलेल्या 51 पैकी 48 प्रकरणांमध्ये, दुहेरी चाचण्यांमध्ये योग्य जनुक आणि व्हेरिएंट शोधून काढण्यात आले. 57 न्यूरोमस्क्युलर प्रकरणांच्या संचापैकी, वर्कफ्लोने 45 प्रकरणांसाठी दुहेरी चाचण्यांमध्ये अचूक निदान दिले. 15 प्रकरणांच्या लाँग-रीड जीनोम सेटमध्ये, त्याने प्रत्येक प्रकरणात योग्य जनुकाचे नाव सांगितले आणि 12 प्रकरणांमध्ये रोगास कारणीभूत असलेले दोन्ही अ‍ॅलील्स ओळखले. या मूल्यमापनांमुळे जलद विकासाला मदत झाली आणि कुठे तज्ज्ञ पुनरावलोकन आवश्यक आहे हे दिसून आले.

या पूर्वी सोडवलेल्या प्रकरणांमध्ये मॉडेलचे स्व-अहवालित आत्मविश्वास गुण अचूक निदानांशी जुळले: सातत्याने अचूक अंदाजांसाठी सरासरी किमान गुण 85.6 होता आणि चुकीच्या किंवा अज्ञात अंदाजांसाठी 42.1 होता. हे गुण म्हणजे मोजमाप केलेल्या संभाव्यता नव्हत्या, आणि संघाने त्यांचा वापर पुरावा किंवा वैद्यकीय निर्णयाऐवजी केला नाही. परंतु तज्ज्ञ समीक्षकांना सर्वात आश्वासक संभाव्य निदानांवर लक्ष केंद्रित करण्यासाठी मार्गदर्शन करण्यात ते उपयुक्त ठरले. 

त्यानंतर टीमने ही कार्यप्रणाली पूर्वी न सुटलेल्या प्रकरणांच्या चार गटांवर लागू केली: मज्जासंस्थेच्या विकासाचे विकार असलेली मुले, दुर्मिळ मज्जास्नायू रोग असलेले लोक, लहान वयातच मनोविकृती झालेली मुले आणि किशोरवयीन, आणि बालरोगशास्त्रातील अचानक अनपेक्षित मृत्यूची प्रकरणे. ही पहिल्या पुनरावलोकनाच्या प्रतीक्षेत असलेली नवीन प्रकरणे नव्हती. अनेकांची यापूर्वीच विविध व्यावसायिक किंवा संस्थात्मक माध्यमांद्वारे तपासणी करण्यात आली होती आणि बहुविद्याशाखीय संघांकडून त्यावर चर्चा झाली होती.

मॉडेल समोर आल्यानंतर उमेदवार आणि तज्ज्ञांनी पुनरावलोकन आणि वैद्यकीय पुष्टीकरण पूर्ण केले, तेव्हा डॉक्टरांनी 4.8% प्रकरणांमध्ये निदान निश्चित केले. तो दर माफक असला तरी या लोकसंख्येमध्ये तो अर्थपूर्ण आहे, कारण पूर्वीच्या तज्ज्ञ समीक्षणांनी प्रकरणे निकाली काढली नव्हती. अशाच प्रकारच्या पुनर्विश्लेषण अभ्यासांनुसार, ज्या प्रकरणांचे सखोल पुनरावलोकन झाले आहे, त्यांमध्ये एक-अंकी वाढ दिसून येते; अधिक निष्कर्ष सहसा नवीन प्रकरणे किंवा अनुवांशिक पुष्टीकरणाच्या प्रतीक्षेत असलेल्या सुप्रसिद्ध विकारांचा समावेश असलेल्या अभ्यासांमधून मिळतात.

18 निदानांपैकी, 7 पुनर्शोध होते: म्हणजे अशी निदानं जी स्थानिक संशोधन कार्यप्रवाहाच्या बाहेर स्थापित केली गेली होती, परंतु पथकाने तपासलेल्या नोंदींमध्ये ती अनुपस्थित होती. बऱ्याच प्रकरणांमध्ये, हे व्हेरिएंट सार्वजनिक डेटाबेसमध्ये आधीच रोगकारक किंवा संभाव्य रोगकारक म्हणून सूचीबद्ध होते, ज्यामुळे विविध डेटा स्रोतांमधून माहिती एकत्रित करण्यामधील कार्यात्मक आव्हान अधोरेखित होते.

मनोविकृतीच्या सुरुवातीच्या एका प्रकरणामध्ये, मॉडेलने जीनोममधील एका अशा संरचनात्मक घटनेचा अंदाज लावला, जी इनपुट डेटामध्ये सूचीबद्ध नव्हती. त्याने क्रोमोसोम 22 वरील कमी-गुणवत्तेच्या कॉल्सच्या मालिकेचा संबंध मुलाच्या हृदयरोग, रोगप्रतिकारशक्ती, मज्जासंस्थेचा विकास आणि मानसिक लक्षणांशी जोडला, आणि नंतर DiGeorge syndrome शी संबंधित 22q11.2 डिलीशनची गृहितक मांडली. या गृहित व्हेरिएंटची पुष्टी पुढील जीनोम सिक्वेन्सिंगद्वारे झाली.

प्रॉम्प्टमध्ये एकच मोनोजेनिक कारण मागितले असले, तरी मॉडेलने कधीकधी जटिल प्रस्तुती अधिक चांगली स्पष्ट करणारी दोन जीन्स समोर आणली. LAMA2 आणि FOXP1 मधील व्हेरिएंट्सनी एकत्रितपणे एका प्रकरणातील स्नायू आणि न्यूरोविकासाशी संबंधित वैशिष्ट्ये स्पष्ट करण्यास मदत केली; दुसऱ्या प्रकरणात TTN आणि SRPK3 यांचा समावेश असलेले, पूर्वी न ओळखलेले डायजेनिक स्पष्टीकरण होते.

निदानांव्यतिरिक्त, या मॉडेलने व्हिटिलिगो नावाच्या स्थितीसाठी एक संभाव्य नवीन यांत्रिक स्पष्टीकरण देखील ओळखले. एका न्यूरोडेव्हलपमेंटल केसमध्ये, या मॉडेलने व्हिटिलिगो असलेल्या व्यक्तीमधील S1PR1 मध्ये 11-अमिनो-ऍसिड डिलीशनवर प्रकाश टाकला. S1PR1 हे सिग्नलिंग, रोगप्रतिकारक पेशींची हालचाल आणि ऊतींच्या जीवशास्त्रात सामील असलेल्या पेशी-पृष्ठभागावरील रिसेप्टरला एन्कोड करते. या मॉडेलने असे पुरावे एकत्रित केले की, हे डिलीशन रिसेप्टरची रचना आणि सिग्नलिंगमध्ये अशा प्रकारे बदल करू शकते, ज्यामुळे रंगद्रव्याचे उत्पादन कमी होते आणि त्याच वेळी रोगप्रतिकारक पेशींना त्वचेत टिकून राहण्यास मदत होते.

प्रस्तावित S1PR1-व्हिटिलिगो संबंधाला अतिरिक्त प्रायोगिक पडताळणीची आवश्यकता आहे, परंतु ते स्ट्रक्चरल बायोलॉजी, इम्युनोलॉजी आणि क्लिनिकल जेनेटिक्समधील विखुरलेले निष्कर्ष ठोस, तपासण्यायोग्य गृहीतकांमध्ये रूपांतरित करण्यात AI ची एक शक्तिशाली भूमिका दर्शवते.

टीमला न्यूरोमस्क्युलर कोहोर्टमध्ये संभाव्य फेनोटाइप विस्तारही दिसला. HSPB8 आणि CDK13 मधील हानीकारक व्हेरिएंट्स त्या जीन्सच्या सर्वाधिक परिचित विकारांशी अचूक जुळले नाहीत, ज्यामुळे अधिक विस्तृत क्लिनिकल पट सूचित होतो आणि त्याची चाचणी करण्यासाठी अधिक प्रकरणे व प्रयोगशाळा काम आवश्यक असेल.

हा अभ्यास दाखवतो की, एक सर्वसाधारण रीझनिंग मॉडेल फिनोटाइप, वारसा, व्हेरिएंट ॲनोटेशन्स, डेटा-गुणवत्तेचे नमुने आणि वैज्ञानिक साहित्य यांना एकत्रित करून पुनरावलोकन करण्यायोग्य गृहीतकांमध्ये रूपांतरित करते, ज्यामुळे ते पूर्वलक्षी जीनोमिक पुनर्वविश्लेषणात योगदान देऊ शकते. तसेच, नियतकालिक पुनर्वविश्लेषण का महत्त्वाचे आहे हे देखील तो दाखवतो: काही उत्तरे केवळ ज्ञानाच्या प्रगतीनंतर किंवा विखुरलेल्या नोंदी एकत्र आणल्यानंतरच समोर येतात.

हे संशोधन असा कोणताही पुरावा देत नाही की रुग्ण, वैद्यकीय व्यावसायिक किंवा ग्राहकांनी रोगनिदान करण्यासाठी किंवा वैद्यकीय निर्णय घेण्यासाठी OpenAI च्या मॉडेल्सचा वापर करावा. रोगनिदानासाठी OpenAI o3 डीप रिसर्च, ChatGPT किंवा इतर कोणत्याही OpenAI उत्पादनाचा वापर करण्याबाबत हे संशोधन कोणताही हेतू स्पष्ट करत नाही किंवा तशा वापराचे समर्थन करत नाही. या मॉडेलने कोणत्याही सहभागी व्यक्तीचे रोगनिदान केलेले नाही; सर्व रोगनिदाने ही डॉक्टर्स आणि इतर पात्र वैद्यकीय तज्ज्ञांनी प्रस्थापित समीक्षा, चाचणी आणि वैद्यकीय पुष्टीकरण प्रक्रियांद्वारे केली आहेत.

हा अभ्यास पूर्वलक्षी होता, सहभागी गट विजातीय होते आणि समीक्षकांना मॉडेलच्या विश्वासार्हतेबद्दल माहिती होती. संशोधकांनी वाचलेला वेळ, खर्च, चिकित्सकांचे श्रम, चुकीच्या-सकारात्मक परिणामांचा कामाचा भार किंवा उपचारांमधील बदल यांचे मोजमाप केले नाही. तसेच, त्यांनी संरचनात्मक प्रकार, पुनरावृत्ती विस्तार, डीप-इंट्रॉनिक बदल किंवा मोझायसिझम यांसारख्या अनुवांशिक भिन्नतेच्या इतर प्रकारांचे पद्धतशीरपणे मूल्यांकन केले नाही.

मोठे भाषिक मॉडेल संदर्भाचा चुकीचा अर्थ लावू शकतात किंवा अशी संभाव्य स्पष्टीकरणे देऊ शकतात जी बारकाईने तपासल्यावर अयशस्वी ठरतात. त्यामुळे, प्रत्येक निकालाची मानवी तपासणी आणि वैद्यकीय पुष्टीकरण झाले. मॉडेलने शोधाची व्याप्ती वाढवली आणि त्यानंतरच्या मानवी नेतृत्वाखालील विश्लेषणावर लक्ष केंद्रित केले; कुटुंबाला कोणती माहिती किंवा निदान द्यावे हे त्याने ठरवले नाही.

या अभ्यासात ओळख लपवलेल्या माहितीचा वापर करण्यात आला, आणि कोणतीही संरक्षित हेल्थ माहिती मंजूर वातावरणाबाहेर वापरली किंवा प्रसारित केली गेली नाही. व्यापक वैद्यकीय अंमलबजावणीसाठी गोपनीयता, सुरक्षा, लेखापरीक्षणक्षमता आणि स्थानिक नियमन यांकडे तेवढेच लक्ष देणे आवश्यक असेल, जे सर्व वैद्यकीय सेवेला लागू होते. मॉडेलची उपलब्धता ही सिक्वेन्सिंग पायाभूत सुविधा, जनुकीय समुपदेशन, पुष्टीकरण चाचणी किंवा तज्ञांच्या निर्णयाची जागा घेत नाही.

भविष्यातील, बहु-केंद्रित अभ्यासांमध्ये निदानात्मक यश, योग्य उमेदवार मिळण्यास लागणारा वेळ, चिकित्सकाचे श्रम, चुकीच्या सकारात्मक निकालांचा भार, खर्च आणि उपचारांवरील परिणाम या बाबींवर LLM-सहाय्यित पुनर्वविश्लेषणाची प्रमाणित पद्धतीशी तुलना केली पाहिजे. पुनरुत्पादकता आणि सुरक्षिततेसाठी आवृत्तीबद्ध प्रॉम्प्ट, संदर्भ तपासणी, ऑडिट लॉग आणि अंशांकित अनिश्चितता महत्त्वपूर्ण असतील. अशा अभ्यासांमध्येही पुराव्याचे मूल्यांकन करणे, योग्य चाचण्यांची मागणी करणे आणि कोणतेही निदान किंवा उपचारासंबंधी निर्णय घेण्यासाठी पात्र चिकित्सकांची आवश्यकता असेल.

या अभ्यासात OpenAI o3 डीप रिसर्च वापरले गेले. नवीन सर्वसाधारण-उद्देशाची मॉडेल अधिक वैज्ञानिक साहित्य शोधून त्याचे संश्लेषण करू शकतात, तर GPT‑Rosalind सारख्या खास उद्देशाने बनवलेल्या प्रणाली व्हेरिएंटचा प्रथिनांच्या रचना आणि कार्यावर होणारा परिणाम यांसह अधिक सखोल जीवविज्ञान कामासाठी डिझाइन केलेल्या आहेत. त्या क्षमता येथे तपासल्या गेल्या नाहीत आणि त्यासाठी स्वतंत्र मूल्यमापन व प्रवेश नियंत्रणांची गरज असेल.

जरी OpenAI आयने या प्राथमिक संशोधन अभ्यासाला पाठिंबा दिला असला तरी, मॅन्टन सेंटर OpenAI फाउंडेशनकडून मिळालेल्या अनुदानाच्या माध्यमातून कामाच्या पुढील टप्प्याचे नेतृत्व करेल. हे अनुदान, क्लिनिकल टीम्सना दुर्मिळ आजारांच्या प्रकरणांचे अधिक जलद आणि सातत्यपूर्णपणे विश्लेषण करण्यास मदत करणारा एक प्लॅटफॉर्म-अज्ञेय, कमी खर्चाचा जेनेटिक्स एआय कोपायलट विकसित करण्याच्या सेंटरच्या व्यापक प्रयत्नांना साहाय्य करेल.

दीर्घकालीन संशोधनाची संधी ही आहे की, तज्ञांच्या नेतृत्वाखालील AI-सहाय्यित पुनर्वविश्लेषणामुळे वैज्ञानिक आकलन शोधांच्या गतीशी जुळवून घेऊ शकते का, हे तपासणे. AI डॉक्टरांच्या निदानाची जागा घेईल हे वचन नाही, तर काळजीपूर्वक मूल्यांकन केलेली संशोधन साधने तज्ञांना तपासण्यायोग्य पुरावे ओळखण्यास मदत करू शकतील हे आहे. हजारो कुटुंबांसाठी, आजचे अनुत्तरित प्रश्न कायमचे अनुत्तरित राहण्याची गरज नाही.