Gandrīz autonoms MI ķīmiķis uzlabo sarežģītu reakciju medicīniskajā ķīmijā

OpenAI darbu zinātnē virza vienkārša pārliecība: progresīvs MI var kļūt par spēcīgu partneri zinātniekiem, palīdzot izpētīt vairāk ideju, sasaistīt attālus jēdzienus, izstrādāt labākus eksperimentus un paātrināt atklājumu veikšanu, kas ir ieguvums cilvēcei. Mēs jau esam dalījušies ar sākotnejiem piemēriem, kuros modeļi veicina jaunus rezultātus matemātikā, tostarp darbā pie vienības attāluma problēmas⁠, teorētiskajā fizikā — ar jaunu rezultātu par glūonu amplitūdām⁠, un bioloģijā, kur GPT‑5 palīdzēja automatizētā laboratorijā samazināt bezšūnu proteīnu sintēzes izmaksas⁠. Mēs arī ieviesām GPT‑Rosalind⁠ — īpaši izveidotu modeli dzīvības zinātņu pētījumu un zāļu atklāšanas darbplūsmu atbalstam. 

Šis projekts paplašina šo attīstības virzienu, iekļaujot medicīnisko ķīmiju, kur progresu nevar vērtēt, balstoties vienīgi uz loģisku spriestspēju. Hipotēzei ir jādarbojas laboratorijā ar reālām molekulām, instrumentiem un "eksperimentālo troksni". Sadarbībā ar Molecule.one⁠(atveras jaunā logā) mēs savienojām GPT‑5.4 ar Maria – aģentisku ķīmijas MI, kas integrēts ar augstas caurlaidspējas laboratoriju autonomai pētniecībai – un devām tam plaši formulētu mērķi: uzlabot vienu no vairākām svarīgām reakciju klasēm. Sistēma ģenerēja pētījumu priekšlikumus, izstrādāja un veica eksperimentus, analizēja eksperimentālos datus un ierosināja turpmākus eksperimentus. Cilvēki palika iesaistīti procesā, izstrādājot virzīšanas un vērtēšanas uzvednes un atlasot priekšlikumus testēšanai. Tie arī veica ierobežotas korekcijas eksperimentu plānos, palīdzēja ar pamata laboratorijas darbībām un neatkarīgi apstiprināja galīgo rezultātu.

Daudzsološākais priekšlikums OAI-M1-03 fokusējās uz sarežģītu, bet noderīgu Chan–Lam pārošanas versiju — reakciju, ko ķīmiķi izmanto oglekļa–slāpekļa saišu veidošanai. Sākot ar atvērtu mērķi uzlabot Chan–Lam pārošanu procesu ķīmijai, GPT‑5.4 patstāvīgi identificēja primāros sulfonamīdus kā sarežģītu, augstvērtīgu substrātu klasi un ierosināja, ka maigi oksidētāji, tostarp TEMPO, varētu uzlabot reakciju. 

Divos eksperimentu ciklos Maria Lab šī ideja radīja būtisku uzlabojumu. Optimizētajos apstākļos izmērītie iznākumi uzlabojās 88% testēto boronskābju un 83% sulfonamīdu. Vidējais iznākums pieauga no 16,6% līdz 25,2%, un reakciju īpatsvars ar iznākumu virs 30% palielinājās no 15,6% līdz 37,5%. Pēc tam ķīmiķi atkārtoja reprezentatīvas reakcijas laboratorijas mērogā. Šie eksperimenti apstiprināja mikrolitru mēroga rezultātus, uzrādot lielākus iznākumus 11 no 14 substrātu pāriem, vairumā gadījumu — vairāk nekā divkāršu pieaugumu. Tas ir svarīgi, jo medicīniskajiem ķīmiķiem vajadzīgas reakcijas, kas darbojas ne tikai mikrolitru skrīninga eksperimentos, bet arī praktiskās laboratorijas darbplūsmās, ko izmanto zāļu atklāšanā.

Uzlabojumi šajā medicīniskās ķīmijas jomā ir īpaši aizraujoši, jo sintēze bieži ir būtisks zāļu atklāšanas pudeles kakls: zinātnieki var testēt tikai tās molekulas, kuras spēj izgatavot vai citādi iegūt. Sulfonamīdu grupa sastopama zālēs plašā terapeitisko jomu klāstā, tostarp pretvēža līdzekļos, antimikrobiālos līdzekļos un diurētiskajos līdzekļos, tomēr primāro sulfonamīdu Chan–Lam pārošana ar boronskābēm vēsturiski ir devusi zemus iznākumus. Padarot šo reakcijas formu uzticamāku, medicīniskie ķīmiķi varētu iegūt plašāku un praktiskāku veidu, kā ražot un pētīt potenciāli noderīgas molekulas.

Lai gan tas ir sākotnējs rezultāts, tas sniedz vēl vienu konkrētu piemēru plašākajam virzienam, kurā strādājam: MI sistēmām, kas var kļūt par vērtīgiem partneriem zinātniekiem lielā daļā pētniecības cikla. Modelis pārskatīja literatūru, ierosināja negaidītu ideju, palīdzēja izstrādāt un analizēt eksperimentus un nonāca pie zinātniska atklājuma, ko ķīmiķi varēja novērtēt.

Organiskā ķīmija ir visu mazmolekulāro zāļu, kā arī lauksaimniecības, elektronikas un materiālzinātnes produktu pamatā. Reakcija ir īpaši noderīga, ja tā var uzticami izveidot vienu un to pašu ķīmiskās saites veidu daudzos dažādos izejmateriālos. Ja reakcijas dod zemus iznākumus vai pārāk daudz nevēlamu blakusproduktu, ķīmiķiem var nākties atteikties no citādi daudzsološām molekulām vai veltīt ievērojamu laiku cita ceļa izstrādei. Tas padara sintēzi par būtisku zāļu atklāšanas šauro posmu: zinātnieki parasti var testēt tikai tās molekulas, kuras viņi spēj izgatavot vai citādi iegūt.

Chan–Lam pārošana ir noderīga medicīniskajā ķīmijā, jo tā veido oglekļa–slāpekļa saites, kas zālēs ir bieži sastopamas. Tomēr reakcija nedarbojas vienlīdz labi katrai molekulu klasei. Īpaši primāro sulfonamīdu pārošana ar boronskābēm vēsturiski ir devusi zemus iznākumus. Sulfonamīdi ir svarīga molekulu saime, kas sastopama zālēs, ko izmanto onkoloģijā un infekcijas slimību ārstēšanā. Padarot šo reakciju uzticamāku, medicīniskie ķīmiķi varētu iegūt plašāku un praktiskāku veidu, kā ražot un pētīt potenciāli noderīgas molekulas.

Apvienotā sistēma savienoja savstarpēji papildinošas spējas. Zinātnieku, kas strādāja ar Maria AI, rakstītās uzvednes tika izmantotas ar GPT‑5.4 ietvarā, lai ģenerētu un ranžētu tūkstošiem iespējamu pētījumu priekšlikumu. Ķīmiķi pārskatīja nelielo priekšlikumu apakškopu, ko sistēma bija ierindojusi visaugstāk, un atlasīja četrus laboratoriskai testēšanai. Pēc tam Maria AI pārtulkoja atlasītos augsta līmeņa plānus detalizētās laboratorijas instrukcijās, veica tūkstošiem augstas caurlaidspējas eksperimentu, analizēja neapstrādātos datus un atgrieza strukturētus rezultātus GPT‑5.4. 

Viens no četriem atlasītajiem priekšlikumiem, OAI-M1-03, ierosināja izmantot maigus oksidētājus, piemēram, TEMPO, lai uzlabotu Čana-Lama reakcijas efektivitāti sulfonamīdu sintēzē. Ķīmiķiem šis ierosinājums šķita gan pārsteidzošs, gan interesants. Detalizētus OAI-M1-03 rezultātus mēs izklāstām šajā bloga ierakstā un zinātniskajā rakstā⁠(atveras jaunā logā).

Pēc tam Maria izmantoja galīgo pētījuma priekšlikumu eksperimentālo režģu ģenerēšanai, cilvēkiem veicot nelielas korekcijas. Lielākā cilvēku veiktā korekcija bija izvairīties no dimetilsulfoksīda jeb DMSO kā šķīdinātāja, jo ķīmiķi bažījās, ka tas varētu reaģēt ar spēcīgākajiem oksidētājiem, kas tika izmantoti salīdzinājumam.

Viss process ilga trīs mēnešus — no pirmās uzvednes 4. martā līdz OAI-M1-03 rezultātu kopīgošanai ar neatkarīgiem ekspertiem 4. jūnijā.

Mēs šo darbplūsmu raksturojam kā gandrīz autonomu, nevis pilnībā autonomu, jo ķīmiķi visā procesā joprojām pieņēma svarīgus lēmumus. Modelis ierosināja galvenās pētījuma idejas, savukārt ķīmiķi nodrošināja augsta līmeņa virzību un spriedumu, koriģēja eksperimentu detaļas, palīdzēja sagatavot laboratorijas palīgmateriālus un reaģentus un ar rokām atkārtoja galvenos eksperimentus.

OAI-M1-03 identificēja TEMPO kā noderīgu piedevu šeit pētītajai primāro sulfonamīdu Chan-Lam pārošanai. Optimizētajos apstākļos reakcija uzlabojās divējādi: pieauga vidējais iznākums, un vairāk substrātu kombināciju sasniedza praktiski noderīgus iznākumus.

Kopā divos ciklos Maria veica 10 080 reakcijas — vairāk, nekā ķīmiķis, katru dienu veicot trīs reakcijas, paveiktu desmit gados. Šādam mērogam bija nozīme, jo ķīmijas rezultāti var būt maldinoši, ja tos testē tikai ar dažiem piemēriem. Reakcija var šķist daudzsološa vienam izejmateriālu pārim, bet neizdoties plašākā molekulu kopā. Tūkstošiem reakciju ļāva identificēt TEMPO starp desmit testētajiem oksidētājiem, redzēt, ka efekts atkārtojas dažādās kombinācijās, un atrast tā ierobežojumus.

Pēc pirmās datu kārtas analīzes sistēma ierosināja mērķētāku otro eksperimentu kārtu, lai pārbaudītu turpmākās hipotēzes. Viens noderīgs turpmākais atklājums bija tas, ka TEMPO var aizstāt ar daudz lētāku analogu 4-hidroksi-TEMPO, veiktspējai samazinoties tikai mazliet.

Rezultāts saglabājās arī ārpus Maria Lab mikrolitru mēroga skrīninga formāta. Ķīmiķi manuāli reproducēja reprezentatīvas reakcijas laboratorijas mērogā un novēroja iznākuma pieaugumu 11 no 14 substrātu pāriem; astoņiem pāriem pieaugums bija lielāks nekā divkāršs. Šī atkārtošana ir svarīga, jo ļoti maza mēroga eksperimenti dažkārt var radīt artefaktus, kas lielākā mērogā izzūd. Apstiprināšana laboratorijas mērogā ir arī ierasta pirms pētījuma publicēšanas zinātniskā žurnālā.

Četri ārējie ķīmijas eksperti pārskatīja priekšpublicējumu, kurā aprakstīts OAI-M1-03. To vērtējumi apstiprināja mūsu uzskatu, ka rezultāts ir jauns un ar to ir vērts dalīties zinātniskajā kopienā. Spēcīgāks pārbaudījums sekos tālāk: vai neatkarīgas laboratorijas spēs reproducēt rezultātu un vai ķīmiķiem tas būs noderīgs plašākā molekulu klāstā.

No pārējiem trim priekšlikumiem, ko ģenerēja GPT‑5.4 un trīs mēnešu laikā testēja Maria, OAI-M1-02 un OAI-M1-04 eksperimentāli apstiprinājās Maria Lab, savukārt OAI-M1-01 tika atspēkots. Šo rezultātu analīze turpinās.

Šis darbs parāda, ka modelis var sniegt noderīgu ieguldījumu organiskajā ķīmijā. Tas izdarīja vairāk nekā tikai apkopoja literatūru vai ierosināja vienreizēju eksperimentu: tas piedāvāja konkrētu, pārsteidzošu hipotēzi un izvirzīja to cilvēku pārskatīšanai, izstrādāja eksperimentus, interpretēja eksperimentālos datus un izstrādāja turpmākus eksperimentus.

Tas nepierāda, ka MI var patstāvīgi vadīt ķīmijas pētniecības programmu no sākuma līdz beigām. Cilvēka spriedums joprojām bija būtisks, un darbplūsma bija atkarīga no specializētas augstas caurlaidspējas infrastruktūras. Tas arī nepierāda, ka metode vispārināsies uz citām pārošanas reakcijām, citām substrātu klasēm vai ražošanas apstākļiem.

Iznākuma aplēses iegūtas no augstas caurlaidspējas platformas, un validācija laboratorijas mērogā aptvēra 14 reprezentatīvus substrātu pārus. Nepieciešams veikt vairāk darba, lai raksturotu reakcijas mehānismu, noteiktu substrātu tvērumu, izmērītu veiktspēju dažādos laboratorijas apstākļos un neatkarīgi reproducētu rezultātu.

Ķīmijas spējas prasa rūpīgu attieksmi, jo tos pašus rīkus, kas var atbalstīt medicīnu un materiālzinātni, var izmantot arī ļaunprātīgi. Mēs apzināti ierobežojām šo darbu līdz leģitīmai medicīniskās ķīmijas problēmai: uzlabot zināmu pārošanas reakciju, ko izmanto zālēm līdzīgu molekulu izgatavošanai. Eksperimentos nebija iesaistīti toksīni, ķīmiskie ieroči vai pieprasījumi izstrādāt kaitīgus savienojumus. Šos rezultātus nevajadzētu interpretēt kā pierādījumu, ka sistēma var palīdzēt šādos kaitīgos lietojumos. Projekts to netestēja un nedemonstrēja.

Izmantojot savu Sagatavotības satvaru⁠, mēs izvērtējam un mazinām jaunus riskus, ko rada modernu modeļu spējas, tostarp riskus, kas saistīti ar ķīmijas un bioloģijas jomām. Šajā darbā izmantotajam modelim jau ir veiktas attiecīgas izvērtēšanas sadarbībā ar Apvienotās Karalistes Mākslīgā intelekta drošības institūtu, un sistēma tika izstrādāta tā, lai atteiktu pieprasījumus, kas vērsti uz kaitīgiem lietojumiem. Eksperimentālā darbplūsma pievienoja vēl vienu kontroles līmeni: ķīmiķi cilvēki atlasīja priekšlikumus, kas nonāca laboratorijā, izskatīja eksperimentu plānus un uzraudzīja fizisko infrastruktūru.

Mēs uzskatām, ka tas ir atbildīgs veids, kā pētīt AI potenciālu eksperimentālajā ķīmijā: izvēlēties problēmas jomu ar skaidru zinātnisko vērtību, apvienot modeļa līmeņa aizsardzības pasākumus ar ekspertu uzraudzību un izvērtēt sistēmu ierobežotos fiziskos eksperimentos. Šīm spējām uzlabojoties, mēs turpināsim izvērtēt jaunos riskus, stiprināt aizsardzības pasākumus un konkrēti norādīt, ko rezultāts nozīmē un ko nenozīmē.

Tūlītējie nākamie soļi ir zinātniski: testēt plašāku izejmateriālu klāstu, izpētīt, kāpēc piedevas uzlabo reakciju, kartēt, kur efekts darbojas un kur ne, un atbalstīt neatkarīgu atkārtošanu. Kopā šie pētījumi noteiks, cik plaši metodi var piemērot un cik noderīga tā ir praktiskās medicīniskās ķīmijas darbplūsmās.

Mūsu ilgtermiņa mērķis ir padarīt MI sistēmas par uzticamiem zinātniskajiem partneriem, kas palīdz pētniekiem ģenerēt hipotēzes, izstrādāt eksperimentus, interpretēt rezultātus un izlemt, ko testēt tālāk, vienlaikus paliekot balstītām ekspertu spriedumā, uzticamos mērījumos un stingros aizsardzības pasākumos. Organiskā ķīmija ir īpaši augstas ietekmes joma, jo progress mazmolekulāru savienojumu atklāšanā un ražošanā ir atkarīgs no spējas uzticami izgatavot molekulas. Zinātnieki var testēt tikai tās molekulas, kuras viņi spēj izgatavot, un labāka sintēze var paplašināt ideju klāstu, ko viņi var izpētīt medicīnā, lauksaimniecībā, elektronikā, enerģētikā un materiālzinātnē. Šis rezultāts ir viens agrīns piemērs šim plašākajam virzienam: frontier modelis, specializēti aģenti, automatizēta laboratorija un ķīmiķi strādā kopā, lai ātrāk virzītos cauri pētniecības ciklam un radītu atklājumus, ko zinātniskā kopiena var novērtēt, reproducēt un attīstīt tālāk.

Mēs pateicamies Molecule.one komandai un neatkarīgajiem ķīmiķiem, kuri pārskatīja šo darbu.