Beveik autonominis AI chemikas pagerina sudėtingą medicininės chemijos reakciją

OpenAI darbą mokslo srityje skatina paprastas įsitikinimas: pažangi AI gali tapti galinga mokslininkų partnere, padedančia tyrinėti daugiau idėjų, sieti nutolusias sąvokas, kurti geresnius eksperimentus ir spartinti atradimus, naudingus žmonijai. Jau pasidalijome ankstyvais pavyzdžiais, kaip modeliai prisidėjo prie naujų rezultatų matematikoje, įskaitant darbą su vienetinio atstumo problema⁠, teorinėje fizikoje – naują rezultatą apie gliuonų amplitudes⁠, ir biologijoje, kur GPT‑5 padėjo automatizuotoje laboratorijoje sumažinti beląstelinės baltymų sintezės kainą⁠. Taip pat pristatėme GPT‑Rosalind⁠ – specialiai sukurtą modelį, skirtą gyvybės mokslų tyrimams ir vaistų atradimo darbo eigoms palaikyti. 

Šis projektas pratęsia šią kryptį iki medicininės chemijos, kur pažangos neįmanoma įvertinti vien protavimu. Hipotezė turi pasitvirtinti laboratorijoje dirbant su tikromis molekulėmis, instrumentais ir esant eksperimentiniam triukšmui. Bendradarbiaudami su „Molecule.one“⁠(atsidaro naujame lange), sujungėme GPT‑5.4 su „Maria“ – agentiniu chemijos DI, integruotu į autonominiams tyrimams skirtą didelio našumo laboratoriją, – ir iškėlėme atvirą tikslą: patobulinti vieną iš kelių svarbių reakcijų klasių. Sistema rengė tyrimų pasiūlymus, planavo ir vykdė eksperimentus, analizavo jų duomenis ir siūlė tolesnius eksperimentus. Žmonės išliko įsitraukę į procesą – kūrė nukreipiamąsias ir vertinamąsias užklausas bei atrinkdavo pasiūlymus, kuriuos reikia išbandyti. Jie taip pat nežymiai koregavo eksperimentų planus, padėjo atlikti pagrindines laboratorijos operacijas ir savarankiškai patvirtino galutinį rezultatą.

Perspektyviausias pasiūlymas, OAI-M1-03, buvo sutelktas į sudėtingą, bet naudingą Chan–Lam sujungimo versiją – reakciją, kurią chemikai naudoja anglies ir azoto ryšiams sudaryti. Pradėjęs nuo atviro tikslo pagerinti Chan–Lam sujungimą procesų chemijai, GPT‑5.4 savarankiškai nustatė pirminius sulfonamidus kaip sudėtingą, didelės vertės substratų klasę ir pasiūlė, kad švelnūs oksidantai, įskaitant TEMPO, galėtų pagerinti reakciją. 

Per du eksperimentavimo ciklus Maria Lab ši idėja davė reikšmingą pagerėjimą. Optimizuotomis sąlygomis išmatuota išeiga pagerėjo 88 % tirtų borono rūgščių ir 83 % tirtų sulfonamidų. Vidutinė išeiga padidėjo nuo 16,6 % iki 25,2 %, o reakcijų, kurių išeiga viršijo 30 %, dalis išaugo nuo 15,6 % iki 37,5 %. Tada chemikai pakartojo reprezentatyvias reakcijas darbastalio mastu. Šie eksperimentai patvirtino mikrolitrinio masto rezultatus: didesnė išeiga gauta 11 iš 14 substratų porų, daugeliu atvejų – daugiau nei du kartus didesnė. Tai svarbu, nes medicininės chemijos specialistams reikia reakcijų, veikiančių ne tik mikrolitriniuose atrankos eksperimentuose, bet ir praktinėse laboratorinėse darbo eigose, naudojamose atrandant vaistus.

Pagerėjimai šioje medicininės chemijos srityje ypač džiugina, nes sintezė dažnai yra pagrindinė kliūtis atrandant vaistus: mokslininkai gali tirti tik tas molekules, kurias gali pagaminti ar kitaip gauti. Sulfonamidų grupė pasitaiko vaistuose iš daugelio terapinių sričių, įskaitant priešvėžinius vaistus, antimikrobinius preparatus ir diuretikus, tačiau pirminių sulfonamidų Chan–Lam sujungimas su borono rūgštimis istoriškai duodavo mažą išeigą. Padarius šią reakcijos formą patikimesnę, medicininės chemijos specialistai galėtų plačiau ir praktiškiau gaminti bei tyrinėti potencialiai naudingas molekules.

Nors tai vis dar ankstyvas rezultatas, jis pateikia dar vieną konkretų platesnės krypties, kurios siekiame, pavyzdį: AI sistemas, galinčias tapti vertingomis mokslininkų partnerėmis didelėje tyrimų ciklo dalyje. Modelis peržiūrėjo literatūrą, pasiūlė netikėtą idėją, padėjo kurti ir analizuoti eksperimentus ir pasiekė mokslinį atradimą, kurį galėjo įvertinti chemikai.

Organinė chemija yra visų mažų molekulių vaistų, taip pat žemės ūkio, elektronikos ir medžiagų mokslo produktų pagrindas. Reakcija ypač naudinga, kai ji gali patikimai sudaryti tos pačios rūšies cheminį ryšį su daugeliu skirtingų pradinių medžiagų. Kai reakcijos duoda mažą išeigą arba per daug nepageidaujamų šalutinių produktų, chemikams gali tekti atsisakyti šiaip perspektyvių molekulių arba skirti daug laiko kitam keliui sukurti. Dėl to sintezė tampa pagrindine kliūtimi atrandant vaistus: mokslininkai paprastai gali tirti tik tas molekules, kurias gali pagaminti ar kitaip gauti.

Chan–Lam sujungimas naudingas medicininėje chemijoje, nes jis sudaro anglies ir azoto ryšius, kurie dažni vaistuose. Tačiau ši reakcija ne visoms molekulių klasėms veikia vienodai gerai. Visų pirma, pirminių sulfonamidų sujungimas su borono rūgštimis istoriškai duodavo mažą išeigą. Sulfonamidai yra svarbi molekulių šeima, randama vaistuose, naudojamuose onkologijoje ir infekcinėms ligoms gydyti. Padarius šią reakciją patikimesnę, medicininės chemijos specialistai galėtų plačiau ir praktiškiau gaminti bei tyrinėti potencialiai naudingas molekules.

Sujungta sistema suderino viena kitą papildančias galimybes. Mokslininkų, dirbančių su Maria AI, parašytos užklausos buvo naudojamos su GPT‑5.4 specialioje aplinkoje, kad būtų generuojami ir reitinguojami tūkstančiai galimų tyrimų pasiūlymų. Chemikai peržiūrėjo nedidelę pasiūlymų dalį, kurią sistema įvertino aukščiausiai, ir atrinko keturis laboratoriniams bandymams. Tada Maria AI atrinktus aukšto lygio planus pavertė išsamiomis laboratorinėmis instrukcijomis, atliko tūkstančius didelio pralaidumo eksperimentų, išanalizavo neapdorotus duomenis ir grąžino struktūrizuotus rezultatus GPT‑5.4. 

Viename iš keturių atrinktų pasiūlymų, OAI-M1-03, buvo pasiūlyta naudoti švelnius oksidatorius, pavyzdžiui, TEMPO, siekiant pagerinti sulfonamidų sintezei taikomos Chan-Lam reakcijos rezultatus. Chemikams šis pasiūlymas pasirodė ir netikėtas, ir įdomus. Išsamiais OAI-M1-03 rezultatais dalijamės šiame tinklaraščio įraše ir straipsnyje⁠(atsidaro naujame lange).

Galutinį tyrimo pasiūlymą Maria tada panaudojo eksperimentinėms gardelėms generuoti, žmonėms atlikus nedideles pataisas. Didžiausia žmogaus atlikta pataisa buvo vengti dimetilsulfoksido, arba DMSO, kaip tirpiklio, nes chemikai nerimavo, kad jis gali reaguoti su stipresniais oksidantais, naudotais palyginimui.

Visas procesas truko tris mėnesius – nuo pirmosios užklausos kovo 4 d. iki OAI-M1-03 rezultatų pasidalijimo su nepriklausomais ekspertais birželio 4 d.

Šią darbo eigą apibūdiname kaip beveik autonominę, o ne visiškai autonominę, nes chemikai viso proceso metu vis dar priėmė svarbius sprendimus. Modelis pasiūlė pagrindines tyrimų idėjas, o chemikai teikė aukšto lygio kryptį ir vertinimą, taisė eksperimentines detales, padėjo paruošti laboratorines eksploatacines medžiagas ir reagentus bei rankiniu būdu pakartojo pagrindinius eksperimentus.

OAI-M1-03 nustatė, kad TEMPO yra naudingas priedas čia tirtam pirminių sulfonamidų Chan-Lam sujungimui. Optimizuotomis sąlygomis reakcija pagerėjo dviem būdais: padidėjo vidutinė išeiga, o daugiau substratų derinių pasiekė praktiškai naudingą išeigą.

Per du ciklus Maria iš viso atliko 10 080 reakcijų – daugiau, nei chemikas, kasdien atlikdamas po tris reakcijas, atliktų per dešimtmetį. Šis mastas buvo svarbus, nes chemijos rezultatai gali būti klaidinantys, kai jie tikrinami tik keliais pavyzdžiais. Reakcija gali atrodyti perspektyvi su viena pradinių medžiagų pora, bet nepavykti su platesniu molekulių rinkiniu. Tūkstančiai reakcijų leido nustatyti TEMPO tarp dešimties tirtų oksidantų, pamatyti, kaip poveikis kartojasi įvairiuose deriniuose, ir rasti jo ribotumus.

Išanalizavusi pirmojo etapo duomenis, sistema pasiūlė labiau sutelktą antrąjį eksperimentų etapą tolesnėms hipotezėms patikrinti. Vienas naudingas tolesnis atradimas buvo tas, kad TEMPO galima pakeisti daug pigesniu analogu, 4-hydroxy-TEMPO, tik nedaug prarandant našumo.

Rezultatas taip pat pasitvirtino už Maria Lab mikrolitrinio masto atrankos formato ribų. Chemikai rankiniu būdu atkartojo reprezentatyvias reakcijas darbastalio mastu ir pastebėjo išeigos padidėjimą 11 iš 14 substratų porų; aštuoniose porose padidėjimas buvo didesnis nei dvigubas. Toks pakartojimas svarbus, nes labai mažo masto eksperimentai kartais gali sukelti artefaktų, kurie išnyksta didesniu mastu. Patvirtinimas darbastalio mastu taip pat yra įprastas prieš publikuojant tyrimą moksliniame žurnale.

Keturi išoriniai chemijos ekspertai peržiūrėjo OAI-M1-03 aprašantį preprintą. Jų vertinimai patvirtino mūsų požiūrį, kad rezultatas buvo naujas ir vertas pasidalyti su mokslo bendruomene. Stipresnis išbandymas laukia toliau: ar nepriklausomos laboratorijos galės atkartoti rezultatą ir ar chemikams jis bus naudingas platesniame molekulių diapazone.

Iš kitų trijų pasiūlymų, kuriuos per trijų mėnesių laikotarpį sugeneravo GPT‑5.4 ir išbandė Maria, OAI-M1-02 ir OAI-M1-04 buvo eksperimentiškai patvirtinti Maria Lab, o OAI-M1-01 buvo paneigtas. Šių rezultatų analizė tebevyksta.

Šis darbas rodo, kad modelis gali naudingai prisidėti prie organinės chemijos. Jis ne tik apibendrino literatūrą ar pasiūlė vienkartinį eksperimentą: jis pasiūlė konkrečią netikėtą hipotezę ir pateikė ją žmonių peržiūrai, sukūrė eksperimentus, interpretavo eksperimentinius duomenis ir suplanavo tolesnius eksperimentus.

Tai neparodo, kad AI gali savarankiškai vykdyti chemijos tyrimų programą nuo pradžios iki pabaigos. Žmogaus sprendimas išliko būtinas, o darbo eiga priklausė nuo specializuotos didelio pralaidumo infrastruktūros. Tai taip pat neįrodo, kad metodą bus galima apibendrinti kitoms sujungimo reakcijoms, kitoms substratų klasėms ar gamybos sąlygoms.

Išeigos įverčiai gauti iš didelio pralaidumo platformos, o darbastalio patvirtinimas apėmė 14 reprezentatyvių substratų porų. Reikia daugiau darbo, kad būtų apibūdintas reakcijos mechanizmas, apibrėžta substratų aprėptis, išmatuotas našumas skirtingomis laboratorinėmis sąlygomis ir rezultatas nepriklausomai pakartotas.

Chemijos galimybes reikia vertinti atsargiai, nes tie patys įrankiai, kurie gali padėti medicinai ir medžiagų mokslui, taip pat gali būti panaudoti netinkamai. Sąmoningai apribojome šį darbą teisėta medicininės chemijos problema: žinomos sujungimo reakcijos, naudojamos vaistams panašioms molekulėms gaminti, gerinimu. Eksperimentai nebuvo susiję su toksinais, cheminiais ginklais ar prašymais kurti kenksmingus junginius. Šių rezultatų nereikėtų laikyti įrodymu, kad sistema gali padėti tokiose kenksmingose taikymo srityse. Projektas to netikrino ir neparodė.

Taikydami savo Pasirengimo sistemą⁠, vertiname ir mažiname dėl pažangių modelio gebėjimų kylančią riziką, įskaitant susijusią su chemijos ir biologijos sritimis. Šiame darbe naudotas modelis jau buvo atitinkamai įvertintas JK DI saugumo institute, o sistema sukurta taip, kad atmestų užklausas, susijusias su žalingu naudojimu. Eksperimentų procesas užtikrino dar vieną kontrolės lygmenį: žmonės chemikai atrinkdavo į laboratoriją patenkančius pasiūlymus, peržiūrėdavo eksperimentų planus ir išlaikydavo fizinės infrastruktūros kontrolę.

Manome, kad tai atsakingas būdas tirti AI's potencialą eksperimentinėje chemijoje: pasirinkti aiškią mokslinę vertę turinčią problemų sritį, modelio lygmens apsaugas derinti su ekspertų priežiūra ir vertinti sistemą per apribotus fizinius eksperimentus. Šioms galimybėms gerėjant, toliau vertinsime kylančias rizikas, stiprinsime apsaugas ir tiksliai nurodysime, ką rezultatas reiškia ir ko nereiškia.

Artimiausi tolesni žingsniai yra moksliniai: ištirti platesnį pradinių medžiagų diapazoną, išsiaiškinti, kodėl priedai pagerina reakciją, nustatyti, kur poveikis veikia ir kur ne, bei paremti nepriklausomą pakartojimą. Kartu šie tyrimai nustatys, kaip plačiai metodą galima taikyti ir kiek jis naudingas praktinėse medicininės chemijos darbo eigose.

Mūsų ilgalaikis tikslas – paversti AI sistemas patikimomis mokslinėmis partnerėmis, kurios padeda tyrėjams kelti hipotezes, kurti eksperimentus, interpretuoti rezultatus ir nuspręsti, ką tirti toliau, išliekant pagrįstoms ekspertų vertinimu, patikimais matavimais ir stipriomis apsaugomis. Organinė chemija yra ypač didelio poveikio sritis, nes pažanga atrandant ir gaminant mažas molekules priklauso nuo gebėjimo patikimai gaminti molekules. Mokslininkai gali tirti tik tas molekules, kurias gali pagaminti, o geresnė sintezė gali išplėsti idėjų, kurias jie gali tyrinėti medicinoje, žemės ūkyje, elektronikoje, energetikoje ir medžiagų moksle, spektrą. Šis rezultatas yra vienas ankstyvas platesnės krypties pavyzdys: pažangiausias modelis, specializuoti agentai, automatizuota laboratorija ir chemikai kartu greičiau juda per tyrimų ciklą ir sukuria atradimus, kuriuos mokslo bendruomenė gali įvertinti, atkartoti ir plėtoti.

Esame dėkingi Molecule.one komandai ir nepriklausomiems chemikams, kurie peržiūrėjo šį darbą.