GPT‑5 жасушасыз ақуыз синтезінің құнын төмендетеді

Біз математика мен физика сияқты салаларда, мұнда идеяларды көбіне физикалық әлемге қол тигізбей-ақ бағалауға болатын кезде, ЖИ-дің жедел ілгерілеуін көрдік. Биология басқаша. Ілгерілеу зертхана арқылы жүреді, онда ғалымдар уақыт пен ақшаны қажет ететін тәжірибелер жүргізеді.

Бұл өзгере бастады. Озық модельдер енді зертханалық автоматтандыруға тікелей қосылып, эксперименттер ұсына алады, оларды ауқымды түрде жүргізе алады, нәтижелерден үйрене алады және келесі не істеу керегін шеше алады. Өмір туралы ғылымның көп бөлігінде тар орын итерация, ал автономды зертханалар сол шектеуді жою үшін құрылады.

Бұрынғы жұмысымызда біз GPT‑5 жабық циклді эксперименттеу арқылы ылғалды зертхана хаттамаларын жақсарта алатынын көрсеттік. Мұнда біз дәл осы тәсіл ақуыз өндіру құнын төмендете алатынын көрсетеміз.

Біз GPT‑5 моделін бұлттық зертханаға қосу үшін Ginkgo Bioworks⁠(жаңа терезеде ашылады) компаниясымен серіктестік орнаттық. Бұл — бағдарламалық құрал арқылы қашықтан басқарылатын автоматтандырылған тәжірибелік биозертхана: онда роботтар тәжірибелерді орындап, деректерді қайтарады. Біз зертхананы жұмыс процесіне қосатын осы тәсілді кеңінен қолданылатын биологиялық процесті, яғни жасушасыз ақуыз синтезін (CFPS) оңтайландыру үшін пайдаландық. Жабық циклді эксперименттердің алты раунды барысында жүйе 580 автоматтандырылған пластинада 36 000-нан астам бірегей CFPS реакция құрамдарын сынақтан өткізді. Компьютерге, веб-браузерге және тиісті құжаттарға қол жеткізу берілгеннен кейін, GPT‑5 төмен құнды CFPS саласында жаңа озық деңгейді қалыптастыру үшін үш эксперименттік кезең өткізді, ақуыз өндіру құнын 40% төмендетуге (және реагенттер құнын 57% жақсартуға) қол жеткізді, соның ішінде автономды зертханаларда жиі кездесетін реакция жағдайларына анағұрлым төзімді жаңа реакция құрамдары да бар.

Жасушасыз ақуыз синтезі (CFPS) тірі жасушаларды өсірмей-ақ ақуыздарды өндіру тәсілі. ДНҚ-ны жасушаларға енгізіп, олардың ақуыз өндіруін күтудің орнына, CFPS ақуыз жасауға арналған механизмді бақыланатын қоспада іске қосады. Бұл оны жылдам прототиптеу және тестілеу үшін практикалық құрал етеді, өйткені ғалымдар көптеген тәжірибені тез жүргізіп, нәтижелерін сол күні-ақ өлшей алады.

Ақуыздар қазіргі биология ұсынатын нәрселердің үлкен бөлігі. Көптеген маңызды дәрі-дәрмектер ақуыздарға негізделген. Көптеген диагностикалық және зерттеу талдаулары ақуыздарға тәуелді. Өнеркәсіптік ортада ақуыздар химиялық процестерді анағұрлым таза әрі тиімді ететін ферменттер ретінде әрекет етеді. Ақуыздар тіпті сіздің кір жуғыш затыңызда да кездеседі. Ақуыз өндіру жылдамырақ әрі арзанырақ болған кезде, ғалымдар әдетте көбірек идеяны ертерек сынай алады және бастапқы зерттеулерді адамдар күнделікті пайда көре алатын нәрсеге айналдыру құнын төмендете алады.

CFPS ондай итерация түрі үшін қазірдің өзінде пайдалы. Тар жері оны оңтайландыру қиын, әрі ауқым ұлғайған сайын қымбатқа түседі.

Жасушасыз ақуыз синтезі күрделі, өзара әрекеттесетін ингредиенттерді қажет етеді: жасалатын ақуызды кодтайтын ДНҚ үлгісі, жасуша лизаты (жасушалардың ішіндегі жасушалық механизмдерден тұратын «сорпа»), және энергия көздерінен бастап тұздарға дейінгі көптеген биохимиялық компоненттер. Жүйені тұтастай қарастырып пайымдау өте қиын, және көптеген⁠(жаңа терезеде ашылады) алдыңғы⁠(жаңа терезеде ашылады) зерттеулер⁠(жаңа терезеде ашылады) ақуыз өндіру құнын төмендету үшін машиналық оқытудың әртүрлі түрлерін қолданды.

Стандартты жасушасыз ақуыз синтезі (CFPS) формулалары мен коммерциялық жинақтар көбіне адам қарқынымен орындалатын жұмысқа лайықталып бағаланады. Автономды зертханалар адам командасы ондағанын ғана орындайтын уақытта мыңдаған реакцияны жүргізе алады. Осы ауқымда реагенттердің құны шектеуші факторға айналады.

CFPS-ті тек интуицияға сүйеніп оңтайландыру да қиын. Бұл өзара әрекеттесетін көптеген құрамдас бөліктердің қоспасы. Шағын өзгерістер маңызды болуы мүмкін, бірақ әсердің бағыты әрдайым айқын бола бермейді, ал ең жақсы үйлесімдерді көп тәжірибе жүргізбей табу қиын болуы мүмкін. Алдыңғы тәсілдер шығындарды азайтты, бірақ кеңістікті жан-жақты зерттеу көп еңбекті қажет ететіндіктен, ілгерілеу әдетте біртіндеп болады.

Біз GPT‑5‑ті Ginkgo Bioworks-тың бұлттық зертханасымен жұптастырып, жасушасыз ақуыз синтезін (CFPS) оңтайландыруға арналған жабық циклді автономды жүйе құрдық.

GPT‑5 эксперименттер топтамаларын әзірледі. Зертхана оларды орындады. Нәтижелер модельге кері берілді. Модель сол деректерді келесі раундты ұсыну үшін пайдаланды. Біз бұл циклді алты рет қайталадық.

Циклді автономды зертхана орындай алатын нәрселерге негіздеу үшін, біз кез келген тәжірибе басталмай тұрып қатаң бағдарламалық тексеруді қостық. Сол тексеру ЖИ әзірлеген эксперименттердің автоматтандыру платформасында физикалық тұрғыдан орындалуын қамтамасыз етті. Бұл мәтінде нанымды көрінетін, бірақ роботтандырылған жұмыс процесінде жүзеге асырылмайтын «қағаз жүзіндегі эксперименттердің» алдын алды.

Толық іске қосу барысында жүйе 580 автоматтандырылған пластина бойынша 36,000-нан астам CFPS реакциясын орындады. Бұл ауқым маңызды, өйткені ол үлгілердің айқын көрінуіне мүмкіндік береді. Биологияда жеке эксперименттерде шу көп. Өткізу қабілеті мен итерация сигналды кездейсоқ шудан ажыратудың жолы. GPT‑5 тиісті мақала мен құралдарға қол жеткізгеннен кейін, жаңа озық деңгейді қалыптастыру үшін үш кезеңдік эксперимент және екі ай қажет болды: алдыңғы ең үздік базалық көрсеткішпен⁠(жаңа терезеде ашылады) салыстырғанда ақуыз өндіру құны 40% төмен.

Біз жақсартулардың бір-бірімен жақсы үйлесетін және жоғары өткізу қабілеті бар автоматтандырудың нақты жағдайларында да тиімділігін сақтайтын комбинацияларды анықтаудан туындағанын байқадық.

Біз GPT‑5 бұл конфигурацияда адамдар бұрын сынап көрмеген төмен құнды реакция құрамдарын анықтағанын байқадық. Жасушасыз ақуыз синтезі (CFPS) жылдар бойы зерттеліп келеді, бірақ мүмкін қоспалардың кеңістігі әлі де үлкен. Мыңдаған комбинацияны жылдам ұсынып, іске асыра алсаңыз, қолмен орындалатын жұмыс үдерісінде оңай байқалмайтын, іске жарамды аймақтарды таба аласыз.

Біз сондай-ақ жоғары өткізу қабілеті бар, пластинаға негізделген эксперименттер көбінесе қолмен жүргізілетін, үстел үстіндегі эксперименттерден ерекшеленетінін анықтадық. Өткізу қабілеті жоғары реакция форматтарында оттектену төмен болуы мүмкін. Араластыру мен геометрия әртүрлі болуы мүмкін. CFPS реакцияларының көпшілігі микротитрлік планшеттерге қарағанда сынауықтарда әлдеқайда көп ақуыз өндіреді, өйткені әдетте ауқым неғұрлым үлкен болған сайын оттегінің қолжетімділігі артып, араластыру жақсарады. Шын мәнінде, аз көлемдегі пластинаға негізделген реакциялар үшін GPT‑5 деректерді талдау үшін компьютерге және тиісті мақалаларды іздеу үшін веб-браузерге қол жеткізгеннен кейін бірден бұрынғы ең жақсы нәтижеден асып түскен көптеген реакцияларды ұсынды . Жалпы алғанда, GPT‑5 жоғары өткізу қабілеті шектеулері жағдайында жақсы нәтиже көрсеткен көптеген реагент комбинацияларын ұсынды, соның ішінде автоматтандырылған зертхана жағдайларында жиі кездесетін төмен оттегі жағдайларында анағұрлым төзімділері де бар.

Сонымен қатар, біз буферлеудегі, энергияның қайта қалпына келу компоненттеріндегі және полиаминдердегі шағын өзгерістердің олардың құнымен салыстырғанда шамадан тыс үлкен әсер ететінін анықтадық. Бұлар әрдайым адамдар бірінші кезекте жүгінетін параметрлер бола бермейді, бірақ жоғары өткізу қабілеті жағдайында олар фондық жорамалдардан гөрі тексерілетін гипотезаларға айналады.

Соңында, шығындар құрылымының өзі ненің маңызды екенін айқындады. CFPS жүйесінде шығындар қазір негізінен лизат пен ДНҚ-ға байланысты. Бұл кірістіліктің ең жоғары тиімді стратегия екенін білдіреді. Егер қымбат кіріс ресурсының әр бірлігіне шаққандағы ақуыз шығымын арттыра алсаңыз, басқа жерден мардымсыз үнемдеуді іздемей тұрып-ақ, шығынды азайту бағытында елеулі ілгерілеуге қол жеткізесіз.

Бұл нәтижелер бір ақуызда, sfGFP, және бір жасушасыз ақуыз синтезі (CFPS) жүйесінде көрсетілді. Басқа ақуыздарға және басқа CFPS жүйелеріне жалпылау әлі де көрсетілуі керек.

Оттектену және реакция геометриясы шығымдарға айтарлықтай әсер етуі мүмкін, әрі бұл факторлар масштабтар бойынша өзгеруі мүмкін. Кейбір жақсартулар осы шарттарға сезімтал болуы мүмкін, ал сол сезімталдықтарды түсіну келесі қадамның бір бөлігі.

Протоколды жетілдіру және реагенттермен жұмыс істеу үшін адам бақылауы қажет болды. Жүйе тәжірибелерді жобалап, түсіндіре алады, бірақ зертханалық жұмыс әлі де тәжірибелі операторларды қажет ететін практикалық егжей-тегжейлерді қамтиды.

Біз жылдамырақ итерация прогресті жеделдете алатын басқа биологиялық жұмыс процестеріне lab-in-the-loop оңтайландыруын қолдануды жоспарлап отырмыз. Біз автономды зертханаларды модельдерге толықтырушы ретінде көреміз. Модельдер дизайндар жасай алады, бірақ түптеп келгенде биология әлі де сынақ пен итерацияны қажет етеді. Генерация мен эксперимент жүргізу арасындағы байланысты тұйықтау перспективалы идеяларды жұмыс істейтін нәтижелерге айналдырудың жолы.

Ғылыми прогресті қауіпсіз әрі жауапкершілікпен жеделдету үшін жұмыс істей отырып, біз тәуекелдерді, әсіресе биологиялық қауіпсіздікке қатысты тәуекелдерді бағалап, азайтуға да ұмтыламыз. Бұл нәтижелер модельдердің ылғалды зертханада хаттамаларды жақсарту үшін пайымдай алатынын көрсетеді және биологиялық қауіпсіздікке қатысты салдарлары болуы мүмкін, оны біз дайындық шеңбері⁠ арқылы бағалап, азайтамыз. Біз осы тәуекелдерді азайту үшін модель және жүйе деңгейінде қажетті әрі жан-жақты қорғаныс шараларын құруға, сондай-ақ ағымдағы деңгейлерді бақылау үшін бағалауларды әзірлеуге міндеттенеміз.

Біз Ginkgo Bioworks-тегі серіктестерімізге және осы жұмыстың негізіндегі автоматтандырылған бұлттық зертхананы жобалауға, іске қосуға және қолдауға көмектескен командаларға алғысымызды білдіреміз.