Дерлік автономды ЖИ химик дәрілік химиядағы күрделі реакцияны жақсартты

OpenAI-дың ғылымдағы жұмысы қарапайым сенімге негізделген: озық ЖИ ғалымдар үшін қуатты серіктеске айналып, оларға көбірек идеяны зерттеуге, алыс ұғымдарды байланыстыруға, жақсырақ эксперименттер жобалауға және адамзатқа пайдалы жаңалықтарды жеделдетуге көмектесе алады. Біз модельдердің математикадағы жаңа нәтижелерге қосқан үлесінің алғашқы мысалдарын, соның ішінде бірлік қашықтық мәселесі⁠ бойынша жұмысты, теориялық физикада глюон амплитудалары⁠ туралы жаңа нәтижені, ал биологияда GPT‑5 автоматтандырылған зертханада жасушасыз ақуыз синтезінің құнын төмендетуге⁠ көмектескенін бұрыннан бөліскенбіз. Сондай-ақ біз өмір туралы ғылымдар зерттеулері мен дәрі табу жұмыс процестерін қолдауға арнайы жасалған модель — GPT‑Rosalind⁠-ті таныстырдық. 

Бұл жоба сол траекторияны дәрілік химия саласына кеңейтеді, мұнда прогресті тек ой қорыту арқылы ғана бағалау мүмкін емес. Гипотеза зертханада нақты молекулалармен, аспаптармен және эксперименттік шудың жағдайында жұмыс істеуі керек. Molecule.one⁠(жаңа терезеде ашылады) компаниясымен жұмыс істей отырып, біз GPT‑5.4‑ті Maria-ға — автономды зерттеулерге арналған жоғары өткізу қабілеті бар зертханамен біріктірілген агенттік химияға арналған ЖИ-ге — қостық және оған ашық, нақты шектелмеген мақсат қойдық: бірнеше маңызды реакция класының бірін жақсарту. Жүйе зерттеу ұсыныстарын жасап, эксперименттерді жобалап, жүргізіп, эксперименттік деректерді талдап, кейінгі эксперименттерді ұсынды. Адамдар бағыттаушы және бағалау көмексөздерін әзірлеп, сынақтан өткізілетін ұсыныстарды таңдау арқылы процестің бір бөлігі болып қалды. Олар сондай-ақ эксперименттік жоспарларға шектеулі түзетулер енгізді, негізгі зертханалық жұмыстарға көмектесті және соңғы нәтижені өз бетінше растады.

Ең перспективалы ұсыныс, OAI-M1-03, химиктер көміртек-азот байланыстарын түзу үшін қолданатын Чан–Лам жұптасуының қиын, бірақ пайдалы нұсқасына бағытталды. Процестік химия үшін Чан–Лам жұптасуын жақсарту деген ашық мақсаттан бастап, GPT‑5.4 бастапқы сульфонамидтерді күрделі әрі құндылығы жоғары субстрат класы ретінде дербес анықтап, TEMPO сияқты жұмсақ тотықтырғыштар реакцияны жақсарта алады деп ұсынды. 

Maria Lab-тағы екі эксперимент циклі барысында бұл идея елеулі жақсару берді. Оңтайландырылған жағдайларда өлшенген шығым сыналған бор қышқылдарының 88%-ында және сульфонамидтердің 83%-ында жақсарды. Орташа шығым 16,6%-дан 25,2%-ға өсті, ал шығымы 30%-дан жоғары реакциялар үлесі 15,6%-дан 37,5%-ға артты. Содан кейін адам химиктер репрезентативті реакцияларды үстелдік масштабта қайталады. Бұл эксперименттер микролитрлік масштабтағы нәтижелерді растады: 14 субстрат жұбының 11-інде шығым жоғары болды, көп жағдайда өсім екі еседен асты. Бұл маңызды, өйткені дәрілік химиктерге тек микролитрлік скрининг эксперименттерінде ғана емес, дәрі табу кезінде қолданылатын практикалық зертханалық жұмыс процестерінде де жұмыс істейтін реакциялар қажет.

Дәрілік химияның бұл саласындағы жақсартулар әсіресе қызықты, өйткені синтез дәрі табуда жиі негізгі кедергі болады: ғалымдар тек өздері жасай алатын немесе өзге жолмен ала алатын молекулаларды ғана сынай алады. Сульфонамид тобы ісікке қарсы дәрілерді, микробқа қарсы препараттарды және диуретиктерді қоса алғанда, терапиялық салалардың кең ауқымындағы дәрілерде кездеседі, бірақ бастапқы сульфонамидтердің бор қышқылдарымен Чан–Лам жұптасуы тарихи тұрғыдан төмен шығым берген. Реакцияның бұл түрін сенімдірек ету дәрілік химиктерге ықтимал пайдалы молекулаларды өндіру мен зерттеудің кеңірек әрі практикалық жолын бере алады.

Бұл әлі ерте нәтиже болса да, ол біз ұмтылып жатқан кеңірек бағыттың тағы бір нақты мысалын береді: зерттеу циклінің көп бөлігінде ғалымдар үшін құнды серіктес бола алатын ЖИ жүйелері. Модель әдебиетті шолып, күтпеген идея ұсынды, эксперименттерді жобалау мен талдауға көмектесті және адам химиктер бағалай алатын ғылыми нәтижеге келді.

Органикалық химия барлық шағын молекулалы дәрілердің, сондай-ақ ауыл шаруашылығы, электроника және материалтану өнімдерінің негізінде жатыр. Реакция әртүрлі бастапқы материалдардың көбінде бірдей химиялық байланыс түрін сенімді түрде түзе алса, әсіресе пайдалы болады. Реакциялар төмен шығым немесе тым көп қажетсіз жанама өнім берсе, химиктерге басқа жағынан перспективалы молекулалардан бас тартуға немесе басқа жол әзірлеуге елеулі уақыт жұмсауға тура келуі мүмкін. Бұл синтезді дәрі табудағы негізгі тар орынға айналдырады: ғалымдар әдетте тек өздері жасай алатын немесе өзге жолмен ала алатын молекулаларды ғана сынай алады.

Чан–Лам жұптасуы дәрілік химияда пайдалы, өйткені ол дәрілерде жиі кездесетін көміртек-азот байланыстарын түзеді. Алайда реакция әр молекула класы үшін бірдей жақсы жұмыс істемейді. Атап айтқанда, бастапқы сульфонамидтерді бор қышқылдарымен жұптастыру тарихи тұрғыдан төмен шығым берген. Сульфонамидтер — онкологияда және жұқпалы ауруларда қолданылатын дәрілерде кездесетін маңызды молекулалар тобы. Бұл реакцияны сенімдірек ету дәрілік химиктерге ықтимал пайдалы молекулаларды өндіру мен зерттеудің кеңірек әрі практикалық жолын бере алады.

Біріктірілген жүйе бірін-бірі толықтыратын мүмкіндіктерді жұптастырды. Maria AI-мен жұмыс істеген ғалымдар жазған көмексөздер GPT‑5.4‑пен бірге мыңдаған ықтимал зерттеу ұсыныстарын жасау және ранжирлеу үшін арнайы ортада қолданылды. Адам химиктер жүйе бойынша ең жоғары орын алған ұсыныстардың шағын жиынын қарап, зертханалық сынаққа төртеуін таңдады. Содан кейін Maria AI таңдалған жоғары деңгейлі жоспарларды егжей-тегжейлі зертханалық нұсқауларға айналдырып, мыңдаған жоғары өткізу қабілетті эксперимент жүргізді, бастапқы деректерді талдады және құрылымдалған нәтижелерді GPT‑5.4‑ке қайтарды. 

Таңдалған төрт ұсыныстың бірі, OAI-M1-03, сульфонамид синтезі үшін Чан–Лам реакциясының тиімділігін арттыру мақсатында TEMPO сияқты жұмсақ тотықтырғыштарды қолдануды ұсынды. Химиктер бұл ұсынысты әрі таңғаларлық, әрі қызықты деп тапты. Біз OAI-M1-03 бойынша егжей-тегжейлі нәтижелермен осы блог жазбасында және мақалада⁠(жаңа терезеде ашылады) бөлісеміз.

Соңғы зерттеу ұсынысын Maria эксперименттік матрицалар жасау үшін пайдаланды, адамдар аздаған түзетулер енгізді. Адам жасаған ең үлкен түзету еріткіш ретінде диметилсульфоксидті, немесе DMSO-ны, қолданбау болды, өйткені химиктер оның салыстыру үшін пайдаланылған күштірек тотықтырғыштармен реакцияға түсуі мүмкін деп алаңдады.

Толық процесс 4 наурыздағы алғашқы көмексөзден бастап 4 маусымда OAI-M1-03 нәтижелерін тәуелсіз сарапшылармен бөлісуге дейін үш айға созылды.

Біз бұл жұмыс процесін толық автономды емес, дерлік автономды деп сипаттаймыз, өйткені адам химиктер бүкіл процесс бойы маңызды шешімдер қабылдады. Модель негізгі зерттеу идеяларын ұсынды, ал химик мамандар жоғары деңгейлі бағыттау мен пайым берді, эксперименттік егжей-тегжейлерді түзетті, зертханалық шығын материалдары мен реагенттерді дайындауға көмектесті және негізгі эксперименттерді қолмен қайталады.

OAI-M1-03 мұнда зерттелген бастапқы сульфонамидтердің Чан–Лам жұптасуы үшін TEMPO-ны пайдалы қоспа ретінде анықтады. Оңтайландырылған жағдайларда реакция екі жағынан жақсарды: орташа шығым өсті және көбірек субстрат комбинациялары практикалық тұрғыдан пайдалы шығымға жетті.

Екі цикл ішінде Maria жалпы 10 080 реакция жүргізді — бұл күн сайын үш реакция жасайтын химиктің он жылда орындайтынынан көп. Бұл ауқым маңызды болды, өйткені химия нәтижелері аз ғана мысалда сыналғанда жаңылыстыруы мүмкін. Реакция бастапқы материалдардың бір жұбында перспективалы көрінуі, бірақ молекулалардың кеңірек жиынында сәтсіз болуы мүмкін. Мыңдаған реакция сыналған он тотықтырғыштың арасынан TEMPO-ны анықтауға, әсердің әртүрлі комбинацияларда қайталануын көруге және оның шектеулерін табуға мүмкіндік берді.

Деректердің бірінші раундын талдағаннан кейін жүйе кейінгі гипотезаларды тексеру үшін эксперименттердің анағұрлым бағытталған екінші раундын ұсынды. Кейінгі пайдалы нәтижелердің бірі — TEMPO-ны өнімділікті аз ғана жоғалтып, әлдеқайда арзан аналогы 4-hydroxy-TEMPO-мен алмастыруға болатыны болды.

Нәтиже Maria Lab-тың микролитрлік скрининг форматының сыртында да сақталды. Адам химиктер репрезентативті реакцияларды үстелдік масштабта қолмен қайта жасап, 14 субстрат жұбының 11-інде шығымның артқанын байқады; сегіз жұпта өсім екі еседен көп болды. Бұл қайталау маңызды, өйткені өте шағын масштабтағы эксперименттер кейде үлкенірек масштабта жоғалып кететін артефактілерді енгізуі мүмкін. зертханалық масштабтағы валидация зерттеу ғылыми журналда жарияланар алдында да әдеттегі талап болып саналады.

Төрт сыртқы химия сарапшысы OAI-OAI-M1-03-ті сипаттайтын препринтті қарап шықты. Олардың бағалары нәтиже жаңа және ғылыми қауымдастықпен бөлісуге лайық деген біздің көзқарасымызды қолдады. Келесіде күштірек сынақ болады: тәуелсіз зертханалар нәтижені қайта ала алады ма және химиктер оны молекулалардың кеңірек ауқымында пайдалы деп таба ма.

Үш айлық кезеңде GPT‑5.4 жасап, Maria сынаған басқа үш ұсыныстың ішінде OAI-M1-02 және OAI-M1-04 Maria Lab-та эксперименттік түрде дәлелденді, ал OAI-M1-01 теріске шығарылды. Бұл нәтижелерді талдау жалғасуда.

Бұл жұмыс модельдің органикалық химияға пайдалы үлес қоса алатынын көрсетеді. Ол әдебиетті қорытындылаумен немесе бір реттік эксперимент ұсынумен шектелмеді: нақты әрі таңғаларлық гипотеза ұсынып, оны адам қарауына шығарды, эксперименттерді жобалады, эксперименттік деректерді түсіндірді және кейінгі эксперименттерді жобалады.

Бұл ЖИ химия зерттеу бағдарламасын басынан аяғына дейін дербес жүргізе алатынын көрсетпейді. Адам пайымы маңызды болып қала берді, ал жұмыс процесі мамандандырылған жоғары өткізу қабілетті инфрақұрылымға тәуелді болды. Бұл әдіс басқа жұптасу реакцияларына, басқа субстрат кластарына немесе өндіріс жағдайларына жалпыланады дегенді де дәлелдемейді.

Шығым бағалары жоғары өткізу қабілетті платформадан алынды, ал зертханалық валидация 14 репрезентативті субстрат жұбын қамтыды. Реакция механизмін сипаттау, субстрат ауқымын анықтау, әртүрлі зертханалық жағдайларда өнімділікті өлшеу және нәтижені тәуелсіз қайта алу үшін көбірек жұмыс қажет.

Химия мүмкіндіктеріне мұқият қарау қажет, өйткені медицина мен материалтануды қолдай алатын сол құралдар теріс пайдаланылуы да мүмкін. Біз бұл жұмыстың ауқымын әдейі заңды дәрілік химия мәселесімен шектедік: дәріге ұқсас молекулаларды жасау үшін қолданылатын белгілі жұптасу реакциясын жақсарту. Эксперименттер токсиндерді, химиялық қаруды немесе зиянды қосылыстарды жобалау сұрауларын қамтымады. Бұл нәтижелер жүйе осындай зиянды қолданбаларға көмектесе алады деген дәлел ретінде оқылмауы керек. Жоба мұны сынаған да, көрсеткен де жоқ.

Біз химиялық және биологиялық салаларға қатысты тәуекелдерді қоса алғанда, жетілдірілген модель мүмкіндіктерінен туындайтын пайда болып жатқан тәуекелдерді өзіміздің Дайындық шеңбері⁠ аясында бағалаймыз және азайтамыз. Бұл жұмыста қолданылған модель Ұлыбританияның ЖИ қауіпсіздігі институтында тиісті бағалаулардан өтіп қойған болатын, ал жүйе зиянды қолданбаларға бағытталған сұраулардан бас тартатындай етіп жобаланған. Эксперименттік жұмыс процесі бақылаудың тағы бір деңгейін қосты: адам-химиктер қай ұсыныстардың зертханалық кезеңге өтетінін таңдады, эксперимент жоспарларын қарастырды және физикалық инфрақұрылымды бақылауды өз қолында сақтады.

Біздің ойымызша, бұл эксперименттік химиядағы ЖИ әлеуетін зерттеудің жауапты жолы: ғылыми құндылығы айқын мәселе кеңістігін таңдау, модель деңгейіндегі қорғаныстарды сарапшы қадағалауымен ұштастыру және жүйені шектелген физикалық эксперименттер арқылы бағалау. Бұл мүмкіндіктер жақсарған сайын, біз жаңа тәуекелдерді бағалауды, қорғаныстарды күшейтуді және нәтиженің нені білдіретінін, нені білдірмейтінін нақты көрсетуді жалғастырамыз.

Алдағы нақты қадамдар ғылыми сипатта: бастапқы материалдардың кеңірек ауқымын сынау, қоспалардың реакцияны неге жақсартатынын зерттеу, әсердің қай жерде жұмыс істеп, қай жерде сәтсіз болатынын картаға түсіру және тәуелсіз қайталауды қолдау. Бұл зерттеулер бірге әдістің қаншалықты кең қолданылатынын және практикалық дәрілік химия жұмыс процестерінде қаншалықты пайдалы екенін анықтайды.

Ұзақ мерзімді мақсатымыз — сарапшы пайымына, сенімді өлшеуге және мықты қорғаныстарға сүйене отырып, зерттеушілерге гипотезалар жасауға, эксперименттер жобалауға, нәтижелерді түсіндіруге және келесіде нені сынауды шешуге көмектесетін сенімді ғылыми серіктес ЖИ жүйелерін жасау. Органикалық химия — ықпалы жоғары бағыт, өйткені шағын молекулаларды табу мен өндірудегі прогресс молекулаларды сенімді түрде жасай алуға тәуелді. Ғалымдар тек жасай алатын молекулаларды ғана сынай алады, ал жақсырақ синтез медицина, ауыл шаруашылығы, электроника, энергетика және материалтану бойынша зерттей алатын идеялар ауқымын кеңейте алады. Бұл нәтиже сол кеңірек бағыттың ерте мысалдарының бірі: озық модель, мамандандырылған агенттер, автоматтандырылған зертхана және адам химиктер зерттеу циклі арқылы жылдамырақ өтіп, ғылыми қауымдастық бағалай, қайта ала және әрі қарай дамыта алатын нәтижелер шығару үшін бірге жұмыс істейді.

Біз Molecule.one командасына және бұл жұмысты қарап шыққан тәуелсіз химиктерге алғыс айтамыз.