Un chimico basato sull’IA quasi autonomo migliora una reazione complessa nella chimica farmaceutica

L’attività di OpenAI in ambito scientifico è motivata da una semplice convinzione: l’IA avanzata può diventare un potente alleato per gli scienziati, aiutandoli a esplorare più idee, collegare concetti distanti, progettare esperimenti migliori e accelerare scoperte a beneficio dell’umanità. Abbiamo già condiviso i primi esempi di modelli che contribuiscono a risultati innovativi in matematica, incluso il lavoro sul problema della distanza unitaria⁠, in fisica teorica, attraverso un nuovo risultato sulle ampiezze gluoniche⁠, e in biologia, dove GPT‑5 ha contribuito a ridurre i costi della sintesi proteica senza cellule⁠ in un laboratorio automatizzato. Abbiamo inoltre presentato GPT‑Rosalind⁠, un modello progettato specificamente per supportare i flussi di lavoro di ricerca nelle scienze della vita e di scoperta di farmaci. 

Questo progetto estende quel percorso alla chimica farmaceutica, dove il progresso non può essere misurato dal solo ragionamento. Un'ipotesi deve funzionare in laboratorio con molecole reali, strumenti e rumore sperimentale. Collaborando con Molecule.one⁠(si apre in una nuova finestra), Abbiamo collegato GPT‑5.4 a Maria, un’IA agentica per la chimica integrata con un laboratorio ad alta capacità di elaborazione per la ricerca autonoma, e le abbiamo assegnato un obiettivo aperto: migliorare una tra diverse importanti classi di reazioni. Il sistema ha generato proposte di ricerca, progettato ed eseguito esperimenti, analizzato i dati sperimentali e proposto esperimenti di follow-up. Gli esseri umani sono rimasti coinvolti progettando prompt di orientamento e di valutazione e selezionando le proposte da testare. Hanno inoltre apportato correzioni limitate ai piani sperimentali, assistito nelle operazioni di laboratorio di base e convalidato in modo indipendente il risultato finale.

La proposta più promettente, OAI-M1-03, si concentrava su una variante difficile ma utile dell’accoppiamento di Chan–Lam, una reazione che i chimici utilizzano per formare legami carbonio-azoto. Partendo dall’obiettivo aperto di migliorare l’accoppiamento di Chan–Lam per la chimica di processo, GPT‑5.4 ha identificato autonomamente le solfonammidi primarie come una classe di substrati impegnativa e ad alto valore, suggerendo che ossidanti blandi, incluso TEMPO, potessero migliorare la reazione. 

Nel corso di due cicli di sperimentazione presso Maria Lab, quell’idea ha prodotto un miglioramento significativo. Nelle condizioni ottimizzate, le rese misurate sono migliorate per l’88% degli acidi boronici testati e per l’83% delle solfonammidi testate. La resa media è aumentata dal 16,6% al 25,2%, e la percentuale di reazioni con resa superiore al 30% è aumentata dal 15,6% al 37,5%. I chimici hanno poi ripetuto reazioni rappresentative su scala di laboratorio. Questi esperimenti hanno confermato i risultati su scala microlitrica, mostrando rese più elevate per 11 delle 14 coppie di substrati, con un aumento di oltre due volte nella maggior parte dei casi. Questo è importante perché i chimici farmaceutici hanno bisogno di reazioni che funzionino non solo negli esperimenti di screening su scala microlitrica, ma anche nei flussi di lavoro pratici di laboratorio utilizzati durante la scoperta di farmaci.

I progressi in quest’area della chimica farmaceutica sono particolarmente entusiasmanti perché la sintesi è spesso uno dei principali colli di bottiglia nella scoperta di nuovi farmaci: gli scienziati possono testare solo le molecole che sono in grado di produrre o altrimenti ottenere. Il gruppo solfonammidico è presente in farmaci appartenenti a un’ampia gamma di aree terapeutiche, inclusi farmaci antitumorali, antimicrobici e diuretici, tuttavia l’accoppiamento di Chan–Lam delle solfonammidi primarie con acidi boronici ha storicamente fornito basse rese. Rendere più affidabile questa variante della reazione potrebbe offrire ai chimici farmaceutici un metodo più ampio e pratico per produrre ed esplorare molecole potenzialmente utili.

Sebbene si tratti ancora di un risultato preliminare, offre un altro esempio concreto della direzione più ampia verso cui stiamo lavorando: sistemi di IA che possano diventare partner preziosi per gli scienziati in gran parte del ciclo della ricerca. Il modello ha esaminato la letteratura, ha proposto un’idea inattesa, ha contribuito a progettare e analizzare esperimenti, ed è giunto a un risultato scientifico che i chimici potevano valutare.

La chimica organica è alla base di tutti i farmaci a piccole molecole, nonché di prodotti nei settori dell’agricoltura, dell’elettronica e della scienza dei materiali. Una reazione è particolarmente utile quando è in grado di formare in modo affidabile lo stesso tipo di legame chimico a partire da molti materiali di partenza diversi. Quando le reazioni producono rese basse o troppi sottoprodotti indesiderati, i chimici possono essere costretti ad abbandonare molecole che per altri aspetti sarebbero promettenti o a dedicare molto tempo allo sviluppo di una via di sintesi diversa. Questo rende la sintesi un principale collo di bottiglia nella scoperta di farmaci: in genere, gli scienziati possono testare solo le molecole che riescono a sintetizzare o altrimenti ottenere.

L’accoppiamento di Chan–Lam è utile nella chimica farmaceutica perché forma legami carbonio-azoto, comuni nei farmaci. Tuttavia, la reazione non funziona altrettanto bene per ogni classe di molecole. In particolare, l’accoppiamento di solfonammidi primarie con acidi boronici ha storicamente prodotto basse rese. Le sulfonamidi sono un’importante famiglia di molecole presenti in farmaci utilizzati in oncologia e nel trattamento delle malattie infettive. Rendere questa reazione più affidabile potrebbe offrire ai chimici farmaceutici un approccio più versatile e pratico per sintetizzare e studiare molecole potenzialmente utili.

Il sistema combinato univa capacità complementari. I prompt scritti da scienziati che lavorano con Maria IA sono stati utilizzati con GPT‑5.4 all’interno di un'infrastruttura di orchestrazione per generare e classificare migliaia di possibili proposte di ricerca. I chimici hanno esaminato il piccolo sottoinsieme di proposte che avevano ottenuto il punteggio più alto secondo il sistema e ne hanno selezionate quattro per i test di laboratorio. Maria IA ha quindi tradotto i piani di alto livello selezionati in istruzioni di laboratorio dettagliate, ha eseguito migliaia di esperimenti ad alta capacità di elaborazione, ha analizzato i dati grezzi e ha restituito risultati strutturati a GPT‑5.4. 

Una delle quattro proposte selezionate, OAI-M1-03, suggeriva l’uso di ossidanti blandi come TEMPO per migliorare l'efficienza della reazione di Chan-Lam nella sintesi delle solfonammidi. I chimici hanno trovato il suggerimento al tempo stesso sorprendente e interessante. Condividiamo i risultati dettagliati di OAI-M1-03 in questo post del blog e nel paper⁠(si apre in una nuova finestra).

La proposta di ricerca finale è stata quindi utilizzata da Maria per generare griglie sperimentali, con lievi correzioni da parte di esseri umani. La maggiore correzione umana è stata evitare il dimetilsulfossido, o DMSO, come solvente perché i chimici temevano che potesse reagire con gli ossidanti più forti usati come riferimento.

L’intero processo si è svolto nell’arco di tre mesi, dal primo prompt del 4 marzo alla condivisione dei risultati OAI-M1-03 con esperti indipendenti il 4 giugno.

Descriviamo questo flusso di lavoro come quasi autonomo, non completamente autonomo, perché i chimici umani hanno comunque preso decisioni importanti durante tutto il processo. Il modello ha proposto le idee di ricerca chiave, mentre i chimici umani hanno fornito orientamento e giudizio di alto livello, corretto i dettagli sperimentali, contribuito a preparare materiali di consumo da laboratorio e reagenti, e ripetuto manualmente gli esperimenti chiave.

OAI-M1-03 ha individuato il TEMPO come un additivo promettente per l'accoppiamento Chan-Lam delle solfonammidi primarie oggetto di questo studio. Nelle condizioni ottimizzate, la reazione è migliorata sotto due aspetti: la resa media è aumentata e un maggior numero di combinazioni di substrati ha raggiunto rese di utilità pratica.

Nell’arco di due cicli, Maria ha eseguito in totale 10.080 reazioni – più di quante ne eseguirebbe in un decennio un chimico che conducesse tre reazioni ogni giorno. Quella scala era importante perché i risultati in chimica possono essere fuorvianti quando vengono testati solo su pochi esempi. Una reazione può sembrare promettente con una coppia di materiali di partenza, ma non funzionare quando applicata a un insieme più ampio di molecole. Migliaia di reazioni hanno permesso di identificare TEMPO tra dieci ossidanti testati, osservare il ripetersi dell’effetto in diverse combinazioni e individuarne i limiti.

Dopo aver analizzato il primo ciclo di dati, il sistema ha proposto un secondo ciclo di esperimenti più mirato per verificare ipotesi successive. Una scoperta utile emersa in seguito fu che il TEMPO poteva essere sostituito da un analogo molto più economico, il 4-hydroxy-TEMPO, con una perdita minima di prestazioni.

Il risultato si è mantenuto valido anche oltre il formato di screening su scala microlitrica del Maria Lab. Chimici umani hanno riprodotto manualmente reazioni rappresentative su scala di laboratorio e hanno osservato un aumento della resa per 11 coppie di substrati su 14; per otto coppie l’aumento è stato più che raddoppiato. Questa verifica è importante perché esperimenti su scala molto piccola possono talvolta introdurre artefatti che scompaiono su scala più ampia. La validazione su scala di laboratorio è inoltre prassi consueta prima che la ricerca venga pubblicata in una rivista scientifica.

Quattro esperti esterni di chimica hanno esaminato il preprint che descrive OAI-M1-03. Le loro valutazioni hanno confermato la nostra opinione secondo cui il risultato fosse inedito e meritasse di essere condiviso con la comunità scientifica. La prova più decisiva arriverà dopo: se laboratori indipendenti riusciranno a riprodurre il risultato e se i chimici lo riterranno utile su una gamma più ampia di molecole.

Tra le altre tre proposte generate da GPT‑5.4 e testate da Maria nel corso del periodo di tre mesi, OAI-M1-02 e OAI-M1-04 hanno trovato conferma sperimentale nel Maria Lab, mentre OAI-M1-01 è stata smentita. L’analisi di questi risultati è in corso.

Questo lavoro dimostra che un modello può fornire un contributo utile alla chimica organica. Non si è limitato a riassumere la letteratura scientifica o a suggerire un esperimento occasionale: ha proposto un’ipotesi specifica e sorprendente e l’ha sottoposta a revisione umana, ha progettato esperimenti, interpretato dati sperimentali e progettato esperimenti di follow-up.

Ciò non dimostra che l'IA possa gestire autonomamente un programma di ricerca chimica dall'inizio alla fine. Il giudizio umano rimaneva essenziale e il flusso di lavoro dipendeva da un'infrastruttura specializzata ad alta capacità di elaborazione. Inoltre, ciò non dimostra che il metodo sia generalizzabile ad altre reazioni di accoppiamento, ad altre classi di substrati o a condizioni di produzione.

Le stime di resa provenivano da una piattaforma ad alta capacità di elaborazione, e validazione al banco di laboratorio ha coperto 14 coppie di substrati rappresentative. Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare il meccanismo di reazione, definire la gamma di substrati, valutare le prestazioni in diverse condizioni di laboratorio e riprodurre il risultato in modo indipendente.

Le funzionalità relative alla chimica richiedono una gestione attenta, perché gli stessi strumenti che possono supportare la medicina e la scienza dei materiali potrebbero anche essere utilizzati in modo improprio. Abbiamo deliberatamente circoscritto l’ambito di questo lavoro a un problema legittimo di chimica farmaceutica: migliorare una reazione di accoppiamento nota utilizzata per produrre molecole simili a farmaci. Gli esperimenti non hanno coinvolto tossine, armi chimiche né richieste di progettare composti nocivi. Questi risultati non devono essere interpretati come una prova che il sistema possa essere d’aiuto in tali applicazioni dannose. Il progetto non lo ha testato né dimostrato.

Valutiamo e mitighiamo i rischi emergenti derivanti dalle capacità avanzate dei modelli attraverso il nostro Preparedness Framework⁠, inclusi i rischi relativi agli ambiti chimico e biologico. Il modello utilizzato in questo lavoro era già stato sottoposto a valutazioni pertinenti con l'UK AI Security Institute, e il sistema era stato progettato per rifiutare richieste incentrate su applicazioni dannose. Il flusso di lavoro sperimentale ha aggiunto un ulteriore livello di controllo: i chimici umani hanno selezionato quali proposte sono entrate nel laboratorio, hanno esaminato i piani sperimentali e hanno mantenuto il controllo dell’infrastruttura fisica.

Riteniamo che questo sia il modo responsabile per studiare il potenziale dell’IA nella chimica sperimentale: scegliere un ambito di ricerca dal chiaro valore scientifico, affiancare misure di salvaguardia a livello di modello alla supervisione di esperti e valutare il sistema attraverso esperimenti fisici vincolati. Man mano che queste capacità miglioreranno, continueremo a valutare i rischi emergenti, rafforzare le misure di salvaguardia ed essere chiari su ciò che un risultato implica e non implica.

I prossimi passi immediati sono di natura scientifica: testare una gamma più ampia di materiali di partenza, indagare perché gli additivi migliorano la reazione, mappare le condizioni in cui l’effetto funziona e quelle in cui fallisce, e favorire la verifica indipendente dei risultati. Nel complesso, questi studi determineranno quanto ampiamente il metodo possa essere applicato e quanto sia utile nei flussi di lavoro pratici di chimica farmaceutica.

Il nostro obiettivo a più lungo termine è rendere i sistemi di IA partner scientifici affidabili, in grado di aiutare i ricercatori a generare ipotesi, progettare esperimenti, interpretare i risultati e decidere cosa testare successivamente, rimanendo al contempo ancorati al giudizio degli esperti, a misurazioni affidabili e a solide misure di salvaguardia. La chimica organica è un ambito particolarmente strategico, perché i progressi nella scoperta e nella produzione di piccole molecole dipendono dalla capacità di sintetizzare molecole in modo affidabile. Gli scienziati possono testare solo le molecole che sono in grado di produrre, e metodi di sintesi migliori possono ampliare la gamma di idee che possono esplorare nei campi della medicina, dell’agricoltura, dell’elettronica, dell’energia e della scienza dei materiali. Questo risultato è un primo esempio di quella direzione più ampia: un modello di frontiera, agenti specializzati, un laboratorio automatizzato e chimici umani che collaborano per accelerare il ciclo di ricerca e produrre risultati che la comunità scientifica possa valutare, riprodurre e usare come base per ulteriori sviluppi.

Siamo grati al team di Molecule.one e ai chimici indipendenti che hanno esaminato questo lavoro.