Nær-sjálfstæður AI-efnafræðingur bætir krefjandi hvarf í lyfjaefnafræði

Starf OpenAI á sviði vísinda byggir á einfaldri sannfæringu: háþróuð AI getur orðið öflugur samstarfsaðili vísindamanna, hjálpað þeim að kanna fleiri hugmyndir, tengja fjarlæg hugtök, hanna betri tilraunir og hraða uppgötvunum sem gagnast mannkyninu. Við höfum þegar deilt fyrstu dæmum um líkön sem leggja sitt af mörkum til nýrra niðurstaðna í stærðfræði, þar á meðal vinnu við einingarfjarlægðarvandann⁠, í kennilegri eðlisfræði með nýrri niðurstöðu um glúonvíddir⁠, og í líffræði, þar sem GPT‑5 hjálpaði til við að lækka kostnað við frumulausa próteinmyndun⁠ á sjálfvirkri rannsóknarstofu. Við kynntum einnig GPT‑Rosalind⁠, sérhannað líkan til að styðja rannsóknir í lífvísindum og verkflæði í lyfjauppgötvun. 

Þetta verkefni framlengir þá þróun inn í lyfjaefnafræði, þar sem framfarir er ekki hægt að mæla með rökum einum saman. Tilgáta þarf að virka á rannsóknarstofunni með raunverulegum sameindum, tækjum og tilraunasuði. Í samstarfi við Molecule.one⁠(opnast í nýjum glugga), tengdum við GPT‑5.4 við Maria—agentíska efnafræði-AI sem er samþætt í rannsóknarstofu með miklum afköstum fyrir sjálfstæðar rannsóknir—og gáfum henni opið markmið: að bæta einn af nokkrum mikilvægum hvarfaflokkum. Kerfið bjó til rannsóknartillögur, hannaði og framkvæmdi tilraunir, greindi tilraunagögn og lagði til eftirfylgnitilraunir. Menn héldust inni í ferlinu með því að hanna stýri- og matskvaðningar og velja tillögur til prófunar. Þeir gerðu einnig takmarkaðar leiðréttingar á tilraunaáætlunum, aðstoðuðu við grunnrekstur rannsóknarstofu og staðfestu lokaniðurstöðuna sjálfstætt.

Efnilegasta tillagan, OAI-M1-03, beindist að erfiðri en gagnlegri útgáfu af Chan–Lam-tengingu, hvarfi sem efnafræðingar nota til að mynda kolefnis-köfnunarefnistengi. Út frá opna markmiðinu um að bæta Chan–Lam-tengingu fyrir ferlaefnafræði greindi GPT‑5.4 sjálfstætt frum-súlfónamíð sem krefjandi og verðmætan hvarfefnaflokk og lagði til að mild oxunarefni, þar á meðal TEMPO, gætu bætt hvarfið. 

Í tveimur tilraunalotum í Maria Lab skilaði þessi hugmynd verulegri framför. Við kjöraðstæður jókst mældur afrakstur fyrir 88% bórsýra og 83% súlfónamíða sem voru prófuð. Meðalafrakstur hækkaði úr 16,6% í 25,2% og hlutfall hvarfa með yfir 30% afrakstur jókst úr 15,6% í 37,5%. Efnafræðingar endurtóku síðan dæmigerð hvörf á bekkjarkvarða. Þær tilraunir staðfestu niðurstöðurnar á míkrólítrakvarða og sýndu meiri afrakstur fyrir 11 af 14 hvarfefnapörum, með meira en tvöfaldri aukningu í flestum tilvikum. Það skiptir máli vegna þess að lyfjaefnafræðingar þurfa hvörf sem virka ekki aðeins í skimunartilraunum á míkrólítrakvarða, heldur einnig í hagnýtum verkflæðum rannsóknarstofa sem notuð eru við lyfjauppgötvun.

Framfarir á þessu sviði lyfjaefnafræði eru sérstaklega spennandi því nýmyndun er oft stór flöskuháls í lyfjauppgötvun: vísindamenn geta aðeins prófað sameindirnar sem þeir geta búið til eða aflað með öðrum hætti. Súlfónamíðhópurinn kemur fyrir í lyfjum á víðu sviði meðferða, þar á meðal krabbameinslyfjum, sýklalyfjum og þvagræsilyfjum, en Chan–Lam-tenging frum-súlfónamíða við bórsýrur hefur sögulega gefið lítinn afrakstur. Að gera þetta form hvarfsins áreiðanlegra gæti veitt lyfjaefnafræðingum víðtækari og hagnýtari leið til að framleiða og kanna mögulega gagnlegar sameindir.

Þótt þetta sé enn snemmbær niðurstaða gefur hún annað áþreifanlegt dæmi um þá víðari stefnu sem við vinnum að: AI-kerfi sem geta orðið verðmætir samstarfsaðilar vísindamanna í stórum hluta rannsóknarferlisins. Líkanið fór yfir fræðin, lagði til óvænta hugmynd, hjálpaði til við að hanna og greina tilraunir og komst að vísindalegri niðurstöðu sem efnafræðingar gátu metið.

Lífræn efnafræði liggur til grundvallar öllum smásameindalyfjum, sem og vörum í landbúnaði, rafeindatækni og efnisfræði. Hvarf er sérstaklega gagnlegt þegar það getur áreiðanlega myndað sömu gerð efnatengis í mörgum mismunandi upphafsefnum. Þegar hvörf gefa lítinn afrakstur eða of mörg óæskileg aukaefni gætu efnafræðingar þurft að hætta við annars efnilegar sameindir eða verja miklum tíma í að þróa aðra leið. Þetta gerir nýmyndun að stórum flöskuhálsi í lyfjauppgötvun: vísindamenn geta almennt aðeins prófað sameindirnar sem þeir geta búið til eða aflað með öðrum hætti.

Chan–Lam-tenging er gagnleg í lyfjaefnafræði vegna þess að hún myndar kolefnis-köfnunarefnistengi, sem eru algeng í lyfjum. Hvarfið virkar þó ekki jafn vel fyrir alla sameindaflokka. Sérstaklega hefur tenging frum-súlfónamíða við bórsýrur sögulega gefið lítinn afrakstur. Súlfónamíð eru mikilvæg fjölskylda sameinda sem finnast í lyfjum notuðum í krabbameinslækningum og smitsjúkdómum. Að gera þetta hvarf áreiðanlegra gæti veitt lyfjaefnafræðingum víðtækari og hagnýtari leið til að framleiða og kanna mögulega gagnlegar sameindir.

Sameinaða kerfið paraði saman hæfni sem bætti hvert annað upp. Kvaðningar skrifaðar af vísindamönnum sem unnu með Maria AI voru notaðar með GPT‑5.4 innan stoðkerfis til að búa til og raða þúsundum mögulegra rannsóknartillagna. Efnafræðingar fóru yfir þann litla hluta tillagna sem kerfið raðaði hæst og völdu fjórar til prófunar á rannsóknarstofu. Maria AI þýddi síðan valdar heildaráætlanir yfir í ítarlegar rannsóknarstofuleiðbeiningar, framkvæmdi þúsundir afkastamikilla tilrauna, greindi hrá gögnin og skilaði skipulögðum niðurstöðum til GPT‑5.4. 

Ein af fjórum tillögum sem valdar voru, OAI-M1-03, lagði til að nota væg oxunarefni eins og TEMPO til að bæta virkni Chan-Lam-hvarfsins við myndun súlfónamíða. Efnafræðingum fannst tillagan bæði óvænt og áhugaverð. Við deilum ítarlegum niðurstöðum úr OAI-M1-03 í þessari bloggfærslu og í rannsóknargrein⁠(opnast í nýjum glugga).

Endanlega rannsóknartillagan var síðan notuð af Maria til að búa til tilraunagrindur, með smávægilegum leiðréttingum frá mönnum. Stærsta mannlega leiðréttingin var að forðast dímetýlsúlfoxíð, eða DMSO, sem leysi vegna þess að efnafræðingar höfðu áhyggjur af því að það gæti hvarfast við sterkari oxunarefnin sem notuð voru til samanburðar.

Allt ferlið tók þrjá mánuði, frá fyrstu kvaðningunni 4. mars til þess að deila OAI-M1-03-niðurstöðunum með óháðum sérfræðingum 4. júní.

Við lýsum þessu verkflæði sem nær-sjálfstæðu, ekki fullkomlega sjálfstæðu, vegna þess að efnafræðingar tóku enn mikilvægar ákvarðanir í gegnum allt ferlið. Líkanið lagði til lykilhugmyndir rannsóknarinnar, en efnafræðingar veittu heildarstýringu og dómgreind, leiðréttu tilraunaupplýsingar, hjálpuðu til við að undirbúa rekstrarvörur og hvarfefni rannsóknarstofu og endurtóku lykiltilraunir í höndunum.

OAI-M1-03 greindi TEMPO sem gagnlegt íblöndunarefni fyrir frum-súlfónamíð Chan-Lam-tenginguna sem hér var rannsökuð. Við kjöraðstæður batnaði hvarfið á tvo vegu: meðalafrakstur jókst og fleiri hvarfefnasamsetningar náðu hagnýtum afrakstri.

Í tveimur lotum framkvæmdi Maria alls 10.080 hvörf – meira en efnafræðingur sem framkvæmir þrjú hvörf á hverjum degi myndi gera á áratug. Þessi kvarði skipti máli vegna þess að niðurstöður í efnafræði geta verið villandi þegar þær eru prófaðar á aðeins fáum dæmum. Hvarf getur litið út fyrir að vera efnilegt á einu pari upphafsefna, en mistekist á breiðara mengi sameinda. Þúsundir hvarfa gerðu kleift að greina TEMPO meðal tíu prófaðra oxunarefna, sjá áhrifin endurtaka sig í fjölbreyttum samsetningum og finna takmarkanir þess.

Eftir greiningu fyrstu gagnalotunnar lagði kerfið til markvissari aðra tilraunalotu til að prófa eftirfylgnitilgátur. Ein gagnleg eftirfylgniniðurstaða var að TEMPO mætti skipta út fyrir mun ódýrari hliðstæðu, 4-hydroxy-TEMPO, með litlu tapi á frammistöðu.

Niðurstaðan hélt einnig utan skimunarsniðs Maria Lab á míkrólítrakvarða. Efnafræðingar endurgerðu dæmigerð hvörf handvirkt á bekkjarkvarða og sáu aukningu í afrakstri fyrir 11 af 14 hvarfefnapörum; fyrir átta pör var aukningin meira en tvöföld. Sú endurtekning skiptir máli vegna þess að tilraunir á mjög litlum kvarða geta stundum valdið sýndaráhrifum sem hverfa á stærri kvarða. Staðfesting á bekkjarkvarða er einnig venjubundin áður en rannsókn er birt í vísindatímariti.

Fjórir ytri sérfræðingar í efnafræði rýndu forprentið sem lýsir OAI-M1-03. Mat þeirra studdi þá skoðun okkar að niðurstaðan væri ný og þess virði að deila með vísindasamfélaginu. Sterkara prófið kemur næst: hvort óháðar rannsóknarstofur geti endurgert niðurstöðuna og hvort efnafræðingum finnist hún gagnleg fyrir breiðara svið sameinda.

Af hinum þremur tillögunum sem GPT‑5.4 bjó til og Maria prófaði á þriggja mánaða tímabilinu voru OAI-M1-02 og OAI-M1-04 sannaðar með tilraunum í Maria Lab, en OAI-M1-01 var afsönnuð. Greining þessara niðurstaðna stendur yfir.

Þessi vinna sýnir að líkan getur lagt gagnlegt af mörkum í lífrænni efnafræði. Það gerði meira en að draga saman fræðin eða stinga upp á stakri tilraun: það lagði til ákveðna óvænta tilgátu og setti hana fram til mannlegrar rýni, hannaði tilraunir, túlkaði tilraunagögn og hannaði eftirfylgnitilraunir.

Það sýnir ekki að AI geti sjálfstætt rekið rannsóknaráætlun í efnafræði frá upphafi til enda. Mannleg dómgreind var áfram nauðsynleg og verkflæðið var háð sérhæfðum afkastamiklum innviðum. Það staðfestir heldur ekki að aðferðin alhæfist yfir á önnur tengihvörf, aðra hvarfefnaflokka eða framleiðsluaðstæður.

Áætlanir um afrakstur komu frá afkastamiklum vettvangi og staðfesting á bekkjarkvarða náði til 14 dæmigerðra hvarfefnapara. Meiri vinnu þarf til að einkenna hvarfganginn, skilgreina umfang hvarfefna, mæla frammistöðu við mismunandi rannsóknarstofuaðstæður og endurgera niðurstöðuna sjálfstætt.

Hæfni í efnafræði krefst varkárrar meðferðar vegna þess að sömu verkfæri og geta stutt læknisfræði og efnisfræði gætu einnig verið misnotuð. Við afmörkuðum þessa vinnu viljandi við lögmætt vandamál í lyfjaefnafræði: að bæta þekkt tengihvarf sem notað er til að búa til lyfjalíkar sameindir. Tilraunirnar fólu ekki í sér eiturefni, efnavopn eða beiðnir um hönnun skaðlegra efnasambanda. Ekki ætti að lesa þessar niðurstöður sem sönnun þess að kerfið geti hjálpað við slík skaðleg not. Verkefnið prófaði það ekki né sýndi fram á það.

Við metum og drögum úr nýtilkominni áhættu vegna getu háþróaðra líkana með undirbúningsramma⁠ okkar, þar á meðal áhættu sem tengist efna- og líffræðilegum sviðum. Líkanið sem notað var í þessari vinnu hafði þegar farið í gegnum viðeigandi úttektir hjá UK AI Security Institute, og kerfið var hannað til að hafna beiðnum sem beindust að skaðlegri notkun. Tilraunavinnuflæðið bætti við enn einu stjórnunarlagi: mannlegir efnafræðingar völdu hvaða tillögur færu inn á rannsóknarstofuna, yfirfóru tilraunaáætlanir og héldu stjórn á efnislegum innviðum.

Við teljum þetta ábyrga leið til að rannsaka möguleika AI í tilraunaefnafræði: velja vandamálasvið með skýrt vísindalegt gildi, para öryggisráðstafanir á líkanstigi við eftirlit sérfræðinga og meta kerfið með afmörkuðum efnislegum tilraunum. Eftir því sem þessi hæfni batnar munum við halda áfram að meta nýjar áhættur, styrkja öryggisráðstafanir og vera skýr um hvað niðurstaða felur í sér og hvað ekki.

Næstu skref eru vísindaleg: prófa breiðara svið upphafsefna, rannsaka hvers vegna íblöndunarefnin bæta hvarfið, kortleggja hvar áhrifin virka og hvar þau bregðast, og styðja óháða endurtekningu. Saman munu þessar rannsóknir ákvarða hversu víða má beita aðferðinni og hversu gagnleg hún er í hagnýtum verkflæðum lyfjaefnafræði.

Langtímamarkmið okkar er að gera AI-kerfi að áreiðanlegum vísindalegum samstarfsaðilum sem hjálpa rannsakendum að mynda tilgátur, hanna tilraunir, túlka niðurstöður og ákveða hvað á að prófa næst, á sama tíma og þau byggja áfram á sérfræðidómgreind, áreiðanlegum mælingum og sterkum öryggisráðstöfunum. Lífræn efnafræði er sérstaklega áhrifamikið svið vegna þess að framfarir í uppgötvun og framleiðslu smásameinda ráðast af því að geta búið til sameindir áreiðanlega. Vísindamenn geta aðeins prófað sameindir sem þeir geta búið til og betri nýmyndun getur víkkað svið hugmynda sem þeir geta kannað í læknisfræði, landbúnaði, rafeindatækni, orku og efnisfræði. Þessi niðurstaða er eitt snemmbært dæmi um þá víðari stefnu: jaðarlíkan, sérhæfðir fulltrúar, sjálfvirk rannsóknarstofa og efnafræðingar sem vinna saman að því að fara hraðar í gegnum rannsóknarferlið og framleiða niðurstöður sem vísindasamfélagið getur metið, endurgert og byggt á.

Við erum þakklát teymi Molecule.one og óháðu efnafræðingunum sem rýndu þessa vinnu.