GPT‑5 menurunkan biaya sintesis protein bebas sel

Kami telah melihat kemajuan pesat dari AI di bidang seperti matematika dan fisika, di mana ide-ide sering kali dapat dievaluasi tanpa menyentuh dunia fisik. Biologi berbeda. Kemajuan mengalir melalui laboratorium, di mana para ilmuwan melakukan eksperimen yang membutuhkan waktu dan uang.

Itu mulai berubah. Model terdepan kini dapat terhubung langsung ke otomatisasi laboratorium, mengusulkan eksperimen, menjalankannya dalam skala besar, belajar dari hasilnya, dan memutuskan langkah selanjutnya. Dalam banyak bidang ilmu hayati, hambatan utamanya adalah iterasi, dan laboratorium otonom dibangun untuk menghilangkan batasan tersebut.

Dalam penelitian sebelumnya, kami menunjukkan bahwa GPT‑5 dapat meningkatkan protokol laboratorium basah melalui eksperimen lingkaran tertutup. Di sini, kami menunjukkan bahwa pendekatan yang sama dapat mengurangi biaya produksi protein.

Kami bermitra dengan Ginkgo Bioworks⁠(terbuka di jendela baru) untuk menghubungkan GPT‑5 ke laboratorium cloud—sebuah laboratorium basah otomatis yang dioperasikan dari jarak jauh melalui perangkat lunak, di mana robot melaksanakan eksperimen dan mengembalikan data—dan menggunakan pengaturan lab-in-the-loop tersebut untuk mengoptimalkan proses biologis yang banyak digunakan: sintesis protein bebas sel (CFPS). Selama enam putaran eksperimen closed-loop, sistem menguji lebih dari 36.000 komposisi reaksi CFPS unik pada 580 pelat otomatis. Setelah diberikan akses ke komputer, peramban web, dan makalah yang relevan, GPT‑5 memerlukan tiga putaran eksperimen untuk menetapkan standar baru dalam CFPS berbiaya rendah, mencapai penurunan 40% dalam biaya produksi protein (dan peningkatan 57% dalam biaya reagen), termasuk komposisi reaksi baru yang lebih tangguh terhadap kondisi reaksi yang umum di laboratorium otonom.

Sintesis protein bebas sel (CFPS) adalah metode untuk memproduksi protein tanpa menumbuhkan sel hidup. Alih-alih memasukkan DNA ke dalam sel dan menunggu mereka menghasilkan protein, CFPS menjalankan mesin pembuat protein dalam campuran yang terkontrol. Hal itu menjadikannya alat yang praktis untuk pembuatan purwarupa cepat dan pengujian karena para ilmuwan dapat menjalankan banyak eksperimen dengan cepat dan mengukur hasilnya pada hari yang sama.

Protein merupakan bagian penting dari apa yang disajikan oleh biologi modern. Banyak obat penting yang berbasis pada protein. Banyak uji diagnostik dan uji riset bergantung pada protein. Dalam lingkungan industri, protein berfungsi sebagai enzim yang membuat proses kimia lebih bersih dan efisien. Protein bahkan ditemukan dalam deterjen cucian Anda. Ketika produksi protein menjadi lebih cepat dan lebih murah, para ilmuwan biasanya dapat menguji lebih banyak ide lebih cepat, dan mengurangi biaya untuk mengubah penelitian tahap awal menjadi sesuatu yang dapat dimanfaatkan orang setiap hari.

CFPS sudah berguna untuk jenis iterasi seperti itu. Hambatannya adalah bahwa hal ini sulit untuk dioptimalkan dan menjadi mahal pada skala besar.

Sintesis protein bebas sel memerlukan bahan-bahan yang kompleks dan saling berinteraksi: template DNA yang mengodekan protein yang akan dibuat, lisat sel (campuran mesin seluler dari dalam sel), dan sejumlah besar komponen biokimia yang mencakup berbagai hal mulai dari sumber energi hingga garam. Sangat sulit untuk menalar sistem secara keseluruhan, dan banyak⁠(terbuka di jendela baru) studi⁠(terbuka di jendela baru) sebelumnya⁠(terbuka di jendela baru) telah menerapkan berbagai jenis pembelajaran mesin untuk mengurangi biaya produksi protein.

Formulasi sintesis protein bebas sel (CFPS) standar dan kit komersial sering kali diberi harga untuk pekerjaan dengan kecepatan manusia. Laboratorium otonom dapat menjalankan ribuan reaksi dalam waktu yang dibutuhkan tim manusia untuk menjalankan puluhan. Pada skala tersebut, biaya reagen menjadi faktor pembatas.

CFPS juga sulit dioptimalkan hanya dengan intuisi. Ini adalah campuran dari banyak komponen yang saling berinteraksi. Perubahan kecil dapat berdampak, tetapi arah dampaknya tidak selalu jelas, dan kombinasi terbaik bisa sulit ditemukan tanpa menjalankan banyak eksperimen. Pendekatan sebelumnya telah mengurangi biaya, tetapi kemajuan cenderung bersifat bertahap karena eksplorasi ruang secara menyeluruh memerlukan banyak tenaga kerja.

Kami memasangkan GPT‑5 dengan laboratorium cloud Ginkgo Bioworks untuk membentuk sistem otonom tertutup untuk optimasi sintesis protein bebas sel (CFPS).

GPT‑5 merancang batch eksperimen. Laboratorium mengeksekusinya. Hasilnya dimasukkan kembali ke model. Model tersebut menggunakan data itu untuk mengusulkan putaran berikutnya. Kami mengulangi siklus itu enam kali.

Untuk menjaga agar loop tetap sesuai dengan kemampuan laboratorium otonom, kami menambahkan validasi terprogram yang ketat sebelum eksperimen apa pun dijalankan. Validasi tersebut menegaskan bahwa eksperimen yang dirancang oleh AI dapat dieksekusi secara fisik pada platform otomasi. Ini mencegah “eksperimen di atas kertas” yang tampak masuk akal dalam teks tetapi tidak dapat dilakukan dalam alur kerja robotik.

Sepanjang keseluruhan proses, sistem mengeksekusi lebih dari 36.000 reaksi CFPS di 580 pelat otomatis. Skala ini penting karena inilah yang memungkinkan pola muncul. Dalam biologi, eksperimen tunggal cenderung memiliki banyak variasi. Throughput dan iterasi adalah cara Anda memisahkan sinyal dari noise acak. Setelah GPT‑5 memiliki akses ke makalah dan alat yang relevan, dibutuhkan tiga putaran eksperimen dan dua bulan untuk menetapkan standar baru: biaya produksi protein 40% lebih rendah dibandingkan dengan baseline terbaik sebelumnya⁠(terbuka di jendela baru).

Kami menemukan bahwa peningkatan tersebut berasal dari mengidentifikasi kombinasi yang bekerja dengan baik bersama dan yang tetap bertahan dalam realitas otomatisasi throughput tinggi.

Kami menemukan bahwa GPT‑5 mengidentifikasi komposisi reaksi berbiaya rendah yang belum pernah diuji oleh manusia sebelumnya dalam konfigurasi ini. Sintesis protein bebas sel (CFPS) telah dipelajari selama bertahun-tahun, tetapi ruang kemungkinan campuran masih luas. Ketika Anda dapat mengusulkan dan mengeksekusi ribuan kombinasi dengan cepat, Anda dapat menemukan wilayah yang dapat diterapkan yang mudah terlewatkan dengan alur kerja manual.

Kami juga menemukan bahwa eksperimen throughput tinggi berbasis pelat sering kali berbeda dari eksperimen manual di atas meja kerja. Oksigenasi dapat lebih rendah dalam format reaksi ber-throughput tinggi. Pencampuran dan geometri bisa berbeda. Sebagian besar reaksi CFPS menghasilkan jauh lebih banyak protein dalam tabung reaksi daripada dalam pelat mikrotiter, karena skala yang lebih besar umumnya disertai dengan ketersediaan oksigen yang lebih tinggi dan pencampuran yang lebih baik. Faktanya, untuk reaksi berbasis pelat pada volume rendah, GPT‑5 mengusulkan banyak reaksi yang mengungguli yang terbaik sebelumnya segera setelah mendapatkan akses ke komputer untuk analisis data dan peramban web untuk mencari makalah yang relevan. Secara keseluruhan, GPT‑5 mengusulkan banyak kombinasi reagen yang berkinerja baik di bawah kendala throughput tinggi, termasuk banyak yang lebih tangguh dalam kondisi oksigen rendah yang umum di lingkungan lab otomatis.

Selain itu, kami menemukan bahwa perubahan kecil pada penyanggaan, komponen regenerasi energi, dan poliamina memiliki dampak yang besar dibandingkan dengan biayanya. Ini tidak selalu merupakan parameter pertama yang dicari orang, tetapi pada throughput yang tinggi, ini menjadi hipotesis yang dapat diuji alih-alih asumsi latar belakang.

Akhirnya, struktur biaya itu sendiri menentukan apa yang penting. Dalam CFPS, biaya sekarang didominasi oleh lisat dan DNA. Itu berarti yield adalah strategi dengan leverage tertinggi. Jika Anda dapat meningkatkan keluaran protein per unit masukan yang mahal, Anda membuat kemajuan yang berarti dalam biaya bahkan sebelum Anda mengejar penghematan marjinal di tempat lain.

Hasil ini didemonstrasikan pada satu protein, sfGFP, dan satu sistem sintesis protein bebas sel (CFPS). Generalisasi ke protein lain dan sistem CFPS lainnya masih perlu dibuktikan.

Oksigenasi dan geometri reaksi dapat sangat memengaruhi hasil, dan faktor-faktor ini dapat bervariasi di berbagai skala. Beberapa peningkatan mungkin sensitif terhadap kondisi ini, dan memahami sensitivitas tersebut adalah bagian dari langkah selanjutnya.

Pengawasan manusia diperlukan untuk perbaikan protokol dan penanganan reagen. Sistem dapat merancang dan menafsirkan eksperimen, tetapi pekerjaan laboratorium masih melibatkan detail praktis yang memerlukan operator berpengalaman.

Kami berencana untuk menerapkan optimasi lab-in-the-loop pada alur kerja biologis lainnya, di mana iterasi yang lebih cepat dapat membuka kemajuan. Kami melihat lab otonom sebagai pelengkap untuk model. Model dapat menghasilkan desain, tetapi pada akhirnya biologi tetap memerlukan pengujian dan iterasi. Menutup lingkaran antara pembuatan dan eksperimen adalah bagaimana Anda mengubah ide-ide yang menjanjikan menjadi hasil yang nyata.

Sambil berupaya mempercepat kemajuan ilmiah secara aman dan bertanggung jawab, kami juga berusaha mengevaluasi dan mengurangi risiko, terutama yang terkait dengan biosekuriti. Hasil ini menunjukkan bahwa model dapat melakukan penalaran di laboratorium basah untuk meningkatkan protokol, dan mungkin memiliki implikasi bagi biosekuriti yang kami nilai dan mitigasi melalui Kerangka Kerja Kesiapan⁠. Kami berkomitmen untuk membangun⁠ perlindungan yang diperlukan dan bernuansa pada tingkat model dan sistem untuk mengurangi risiko ini, serta mengembangkan evaluasi untuk melacak tingkat saat ini.

Kami berterima kasih kepada mitra kami di Ginkgo Bioworks dan tim-tim yang membantu merancang, menjalankan, dan mendukung laboratorium cloud otomatis di balik pekerjaan ini.