GPT‑5 smanjuje troškove bezstanične sinteze proteina
U suradnji s Ginkgo Bioworks, stvorili smo autonomni laboratorij vođen umjetnom inteligencijom i postigli smanjenje troškova proizvodnje proteina od 40 %.
Vidjeli smo brz napredak umjetne inteligencije u područjima poput matematike i fizike, gdje se ideje često mogu procijeniti bez doticaja s fizičkim svijetom. Biologija je drugačija. Napredak prolazi kroz laboratorij, gdje znanstvenici provode eksperimente koji zahtijevaju vrijeme i novac.
To se počinje mijenjati. Granični modeli sada se mogu izravno povezati s laboratorijskom automatizacijom, predlagati eksperimente, provoditi ih u velikom opsegu, učiti iz rezultata i odlučiti što učiniti sljedeće. U velikom dijelu životne znanosti, iteracija predstavlja tjesnac, a autonomni laboratoriji su izgrađeni kako bi se to ograničenje uklonilo.
U ranijem radu pokazali smo da je GPT‑5 mogao poboljšati protokole mokrog laboratorija kroz eksperimentiranje u zatvorenoj petlji. Ovime pokazujemo da isti pristup može smanjiti troškove proizvodnje proteina.
Surađivali smo s Ginkgo Bioworks(otvara se u novom prozoru) kako bismo povezali GPT‑5 s laboratorijem u oblaku —automatiziranim mokrim laboratorijem kojim se upravlja na daljinu putem softvera, gdje roboti izvode eksperimente i vraćaju podatke — te smo tu postavku s laboratorijem u petlji iskoristili za optimizaciju široko korištenog biološkog procesa: bezstanične sinteze proteina (CFPS). Tijekom više od šest krugova eksperimentiranja u zatvorenoj petlji, sustav je testirao više od 36 000 jedinstvenih sastava CFPS reakcija na 580 automatiziranih ploča. Nakon što je GPT‑5 dobio pristup računalu, internetskom pregledniku i relevantnim radovima, kroz tri kruga eksperimentiranja uspostavio je novi standard CFPS-u niskih troškova, tako što su se troškovi proizvodnje proteina smanjili za 40 % (troškove reagensa za 57 %), uključujući nove sastave reakcija koji su otporniji na uvjete reakcije uobičajene u autonomnim laboratorijima.
Bezstanična sinteza proteina (CFPS) je metoda proizvodnje proteina bez uzgoja živih stanica. Umjesto da se DNK unosi u stanice i čeka da one proizvedu protein, CFPS pokreće mehanizam za proizvodnju proteina u kontroliranoj smjesi. To ga čini praktičnim alatom za brzo prototipiranje i testiranje jer znanstvenici mogu provesti mnoge eksperimente brzo i rezultate izmjeriti već istog dana.
Proteini čine velik dio onoga što moderna biologija nudi. Mnogi važni lijekovi temelje se na proteinima. Mnogi dijagnostički i istraživački testovi ovise o proteinima. U industrijskim okruženjima, proteini djeluju kao enzimi koji čine kemijske procese čišćima i učinkovitijima. Proteini se nalaze čak i u vašem deterdžentu za rublje. Kada proizvodnja proteina postane brža i jeftinija, znanstvenici obično mogu testirati više ideja ranije i smanjiti troškove pretvaranja ranih istraživanja u nešto od čega ljudi mogu imati svakodnevnu korist.
CFPS je već sada koristan za takvu vrstu iteracije. Problem je u tome što je optimizacija zahtjevna i postaje skupa u masovnoj proizvodnji.
Bezstanična sinteza proteina zahtijeva složene, međusobno djelujuće sastojke: DNK predložak koji kodira protein koji treba biti proizveden, stanični lizat (mješavina staničnih mehanizama iz unutrašnjosti stanica) i velik broj biokemijskih komponenti, od izvora energije do soli. Nevjerojatno je teško prosuđivati o sustavu kao cjelini, a mnoge(otvara se u novom prozoru) prethodne(otvara se u novom prozoru) studije(otvara se u novom prozoru) primijenile su različite vrste strojnog učenja kako bi se smanjio trošak proizvodnje proteina.
Standardne formulacije bezstanične sinteze proteina (CFPS) i komercijalni kompleti često su cjenovno prilagođeni za rad tempom čovjeka. Autonomni laboratoriji mogu provesti tisuće reakcija u vremenu u kojem bi tim sastavljen od ljudi mogao provesti tek desetke reakcija. Na toj razini, trošak reagensa postaje ograničavajući faktor.
CFPS se također teško optimizira samo pukom intuicijom. To je mješavina mnogih međusobno djelujućih komponenti. Male promjene mogu biti važne, ali smjer učinka nije uvijek očit, a najbolje kombinacije teško je pronaći bez provođenja mnogih eksperimenata. Prethodni pristupi smanjili su troškove, ali napredak je obično postupan jer je temeljito istraživanje prostora radno intenzivno.
Spojili smo GPT‑5 s laboratorijem u oblaku tvrtke Ginkgo Bioworks kako bismo stvorili autonomni sustav zatvorene petlje za optimizaciju bezstanične sinteze proteina (CFPS).
GPT‑5 je dizajnirao serije eksperimenata. Laboratorij ih je proveo. Rezultati su uneseni natrag u model. Model je iskoristio te podatke za predlaganje sljedećeg kruga eksperimenata. Ponovili smo taj ciklus šest puta.
GPT‑5 je osmislio serije eksperimenata u standardnom formatu ploče s 384 jažica i proveo ih u oblaku laboratorija Ginkgo Bioworks. Nakon što su eksperimenti završili, laboratorij u oblaku vratio je podatke natrag u GPT‑5, gdje je model analizirao rezultate, generirao nove hipoteze i osmislio sljedeći krug eksperimenata.
Kako bismo petlju zadržali utemeljenom na onome što autonomni laboratorij može učiniti, dodali smo strogu programsku provjeru valjanosti prije nego što se pokreće bilo kakav eksperiment. Ta je validacija osigurala da su se eksperimenti koje je dizajnirala umjetna inteligencija mogli fizički izvesti na automatizacijskoj platformi. Spriječilo je „eksperimente na papiru“ koji u teoriji izgledaju uvjerljivo, ali se ne mogu provesti u robotskom radnom tijeku.
Tijekom cijelog izvođenja sustav je izvršio više od 36 000 CFPS reakcija na 580 automatiziranih pločica. Taj je omjer bitan jer upravo on omogućuje da se pojave obrasci. U biologiji, pojedinačni eksperimenti su bučni. Propusnost i iteracija su načini na koje možete razlikovati signal od nasumičnog šuma. Nakon što je GPT‑5 dobio pristup relevantnom radu i alatima, bilo je potrebno tri kruga eksperimentiranja i dva mjeseca da se uspostavi novi standard u struci: 40 % niži trošak proizvodnje proteina u usporedbi s najboljim prethodnim referentnim rezultatom(otvara se u novom prozoru).
Ginkgo Bioworksova rekonfigurabilna automatizacijska kolica. Zasluge: Ginkgo Bioworks
Otkrili smo da poboljšanja proizlaze iz prepoznavanja kombinacija koje dobro funkcioniraju zajedno i koje se održavaju u stvarnim uvjetima automatizacije visoke propusnosti.
Otkrili smo da je GPT‑5 identificirao jeftine reakcijske sastave koje ljudi ranije nisu testirali u toj konfiguraciji. Bezstanična sinteza proteina (CFPS) proučava se već godinama, ali prostor mogućih smjesa još uvijek je velik. Kada možete brzo predložiti i izvršiti tisuće kombinacija, možete pronaći izvediva područja koja se lako mogu propustiti u ručnom tijeku rada.
Također smo otkrili da se eksperimenti s visokom propusnošću, koji se provode na pločicama, često razlikuju od ručnih eksperimenata na laboratorijskom stolu. Oksigenacija može biti niža u formatima reakcija visoke propusnosti. Miješanje i geometrija mogu biti različiti. Većina CFPS reakcija proizvodi znatno više proteina u epruvetama nego u mikrotitarskim pločicama, jer veće količine općenito omogućuju bolju dostupnost kisika i bolje miješanje. Zapravo, za reakcije temeljene na pločama pri malim volumenima, GPT‑5 je predložio mnoge reakcije koje su nadmašile prethodno najbolje odmah nakon što je dobio pristup računalu za analizu podataka i web pregledniku za pretraživanje relevantnih radova. Općenito, GPT‑5 predložio je mnoge kombinacije reagensa koje su se pokazale dobrima pod ograničenjima visoke propusnosti, uključujući mnoge koje su robusnije u uvjetima niske razine kisika, što je uobičajeno u automatiziranim laboratorijskim okruženjima.
Osim toga, otkrili smo da su male promjene u puferiranju, komponentama za regeneraciju energije i poliaminima imale nerazmjerno velik utjecaj u odnosu na njihov trošak. To nisu uvijek prvi parametri za kojima ljudi posegnu, ali pri visokoj propusnosti postaju provjerljive hipoteze, a ne samo puke pretpostavke.
Na kraju, sama struktura troškova oblikovala je ono što je bilo važno. U CFPS-u, najveći trošak sada proizlazi iz lizata i DNK. To znači da je zarada strategija s najvećim utjecajem. Ako možete povećati proizvodnju proteina po jedinici skupog ulaza, postižete značajan napredak u troškovima čak i prije nego što počnete tražiti marginalne uštede drugdje.
Tijekom šest krugova autonomnog eksperimentiranja, sustav je postupno poboljšavao bezstaničnu sintezu proteina, smanjujući troškove i istovremeno povećavajući proizvodnju proteina. Rezultati su prikazani kao trošak reakcije u odnosu na titar proteina za svaki krug, pri čemu najbolji kompromisi čine granicu. Veće točke označavaju najniži trošak po gramu postignut u svakom krugu, a zvjezdasta / točkasta referenca označava prethodni najsuvremeniji standard u pločama s 384 pločica (Olsen et al., 2025.). Detaljniji pregled kasnijih krugova ističe konačne dobitke, a sažetak po krugovima pokazuje kako se najbolji trošak po gramu s vremenom smanjuje.
Ti rezultati prikazani su na jednom proteinu, sfGFP, i jednom sustavu za sintezu proteina bez stanica (CFPS). Generalizaciju na druge proteine i druge CFPS sustave još treba dokazati.
Oksigenacija i geometrija reakcije mogu snažno utjecati na prinose, a ti se čimbenici mogu razlikovati ovisno o veličini proizvodnje. Neka poboljšanja mogu biti osjetljiva na te uvjete, a razumijevanje tih osjetljivosti bitno je za buduća razmatranja.
Ljudski nadzor bio je potreban za poboljšanja protokola i rukovanje reagensima. Sustav može osmisliti i tumačiti eksperimente, ali laboratorijski rad i dalje uključuje praktične pojedinosti koje zahtijevaju iskusne operatore.
Planiramo primijeniti optimizaciju s laboratorijem u petlji na druge biološke radne procese gdje brža iteracija može omogućiti napredak. Autonomne laboratorije smatramo komplementarne modelima. Modeli mogu generirati dizajne, ali na kraju biologija još uvijek zahtijeva testiranje i ponavljanje. Zatvaranje kruga između generiranja i eksperimentiranja način je na koji se obećavajuće ideje pretvaraju u funkcionalne rezultate.
Dok radimo na ubrzanju znanstvenog napretka na siguran i odgovoran način, također nastojimo procijeniti i smanjiti rizike, posebno one povezane s biozaštitom. Ti rezultati pokazuju da modeli mogu prosuđivati u mokrom laboratoriju kako bi poboljšali protokole, a mogu imati i implikacije za biološku sigurnost koje procjenjujemo i ublažavamo kroz naš Okvir pripravnosti. Posvećeni smo izgradnji potrebnih i nijansiranih zaštitnih mjera na razini modela i sustava kako bismo smanjili te rizike, kao i razvoju procjena za praćenje trenutnih razina.
Zahvaljujemo našim partnerima u Ginkgo Bioworks i timovima koji su pomogli u osmišljavanju, vođenju i podršci automatiziranog laboratorija u oblaku koji stoji iza ovog rada.
