Upotreba AI-ja kao pomoć liječnicima u dijagnosticiranju rijetkih genetskih bolesti u djece

Čak i uz sekvenciranje genoma, mnoge osobe s rijetkim bolestima nikada ne dobiju jasnu genetsku dijagnozu. Otprilike polovica ostaje bez dijagnoze nakon opsežnih testiranja i specijalističkog pregleda. Njihovi medicinski podaci mogu sadržavati tragove, ali njihovo pronalaženje može zahtijevati pregledavanje tisuća do milijuna mogućih genetskih varijanti, fragmentiranih kliničkih zapisa i znanstvene literature koja se brzo mijenja.

Kako se prikupljaju novi dokazi o odnosima između gena i bolesti, prikazi slučajeva i dokazi za klasifikaciju, neriješeni slučajevi mogu se početi tumačiti na nov način.

Istraživači iz Manton Centera za istraživanje rijetkih bolesti pri Boston Children’s Hospitalu, Sveučilišta Harvard i OpenAI-ja upotrijebili su model za rasuđivanje OpenAI o3 Deep Research za analizu deidentificiranih kliničkih i genomskih informacija iz 376 prethodno analiziranih slučajeva koji su ostali neriješeni. Model je izdvojio kandidatna objašnjenja povezana s dokazima kako bi ih istraživači i kliničari mogli pregledati. Nakon stručnog pregleda, dodatnog testiranja i kliničke potvrde liječnici su postavili dijagnoze u 18 slučajeva, što je dodatni dijagnostički prinos od 4,8 % nakon ranije specijalističke analize. Studija je objavljena 18. lipnja 2026. u časopisu NEJM AI i pokazuje kako istraživački tijek rada uz pomoć AI-ja može pomoći stručnjacima da pronađu tragove pri ponovnom razmatranju nekih od najtežih slučajeva.

Mnogi od tih slučajeva godinama su izmicali stručnoj analizi. U ovoj studiji OpenAI o3 Dubinsko istraživanje pomoglo je istraživačima prepoznati tragove koji su poslije procijenjeni kroz uspostavljene kliničke postupke, što upućuje na to da bi periodična ponovna analiza koju vode stručnjaci mogla postati skalabilnija kako se znanje razvija. Model nije dijagnosticirao nijednog pacijenta niti donio ijednu kliničku odluku. Stvorio je hipoteze povezane s dokazima koje specijalisti mogu pregledati i, kada je primjereno, istražiti dodatnim testiranjem te potvrditi u kliničkom laboratoriju.

Nezaključan genetski test nije uvijek trajan nalaz. Opisi pacijentova fenotipa, rezultati testova i obiteljska anamneza mogu biti razdvojeni po bazama podataka koje upotrebljavaju različite identifikatore, formate i rječnike. Povezivanje tih zapisa teško je, pa čak i specijalisti mogu propustiti dijagnozu. Stručnjaci također mogu sekvencirati djetetov genom prije nego što relevantan gen ili njegove varijante budu povezani s bolešću. Kako znanstvene spoznaje napreduju, isti podaci mogu otkriti odgovore koje je prije bilo nemoguće pronaći.

Ponovna analiza rijetkih bolesti istodobno je znanstveni problem i problem održavanja. Pacijentov genom može ostati isti, ali dokazi povezani s njim stalno se mijenjaju: istraživači povezuju nove gene i varijante s bolešću, laboratoriji reklasificiraju stare varijante, a baze slučajeva i znanstveni radovi donose nova opažanja. Svako ažuriranje može značiti da stari nezaključan slučaj vrijedi ponovno pregledati, pa se u mnogim ustanovama gomila sve veći zaostatak genoma koje treba usklađivati s promjenjivom bazom znanja.

U ovoj studiji istraživači su tijek rada osmislili tako da model djeluje kao sloj za rasuđivanje koji prednost daje objašnjenju, nad postojećim genomskim postupcima. Umjesto da vrati samo rangirani gen, od njega se tražilo da poveže klinička obilježja, obrazac nasljeđivanja, dokaze o varijanti i znanstvenu literaturu u obrazloženje koje ljudski pregledavatelj može preispitati. 

Za svaki slučaj tim je sastavio deidentificirani paket koji je sadržavao standardizirane pojmove Human Phenotype Ontology za opis kliničke slike pacijenta, povremene bilješke kliničara i svaku opisnu kliničku dijagnozu, metapodatke poput dobi i spola te filtriranu tablicu varijanti. Tablica je bilježila rijetkost svake varijante, njezin predviđeni učinak na kodirani protein, klasifikaciju u ClinVaru i kvalitetu signala među dostupnim članovima obitelji. Većina slučajeva uključivala je podatke djeteta i oba biološka roditelja.

Tim je od modela zatražio da predloži najvjerojatnije molekularno objašnjenje i pokaže svoj postupak. Istraživači su zatim pregledali izlaze koristeći isti okvir ACMG/AMP koji klinički laboratoriji upotrebljavaju za klasifikaciju genetskih varijanti. Svakog kandidata pregledala su najmanje dva člana tima, neslaganja su riješena konsenzusom, a izlaz modela nikada se nije smatrao dijagnozom. Nalaz se računao kao dijagnoza tek nakon što su kvalificirani stručnjaci pregledali dokaze, varijanta je klasificirana kao patogena ili vjerojatno patogena, laboratorij certificiran prema CLIA-i potvrdio je nalaz, a klinički tim obitelji je priopćio rezultat.

Prije analize neriješenih slučajeva tim je dotjerao tijek rada na slučajevima s utvrđenim dijagnozama. U ponovljenim izvođenjima pronašao je točan gen i varijantu u 48 od 51 slučaja koji su obuhvaćali različita rijetka stanja. U skupu od 57 neuromišićnih slučajeva tijek rada vratio je točnu dijagnozu u ponovljenim izvođenjima za 45 slučajeva. U skupu od 15 genoma sekvenciranih dugim očitanjima imenovao je točan gen u svakom slučaju i oba alela koja uzrokuju bolest u 12 slučajeva. Te su evaluacije pomogle u razvoju upita i pokazale gdje je stručni pregled i dalje nužan.

Ocjene pouzdanosti koje je model sam prijavio pratile su točne dijagnoze u tim prethodno riješenim slučajevima: srednja minimalna ocjena iznosila je 85,6 za dosljedno točne pozive varijanti i 42,1 za netočne ili nepoznate pozive. Ocjene nisu bile kalibrirane vjerojatnosti i tim ih nije upotrebljavao kao zamjenu za dokaze ili kliničku prosudbu. No bile su korisne za usmjeravanje stručnih pregledavatelja na najizglednije kandidatne dijagnoze. 

Tim je zatim primijenio tijek rada na četiri skupine prethodno neriješenih slučajeva: djecu s neurorazvojnim stanjima, osobe s rijetkom neuromišićnom bolešću, djecu i adolescente s ranom psihozom te slučajeve iznenadne neočekivane smrti u pedijatriji. To nisu bili novi slučajevi koji su čekali prvi pregled. Mnogi su već bili ispitani kroz više komercijalnih ili institucijskih postupaka i raspravljeni u multidisciplinarnim timovima.

Nakon što je model izdvojio kandidate, a stručnjaci dovršili pregled i kliničku potvrdu, liječnici su postavili dijagnoze u 4,8 % slučajeva. Ta je stopa skromna, ali značajna u ovoj populaciji jer prethodni stručni pregledi nisu riješili slučajeve. Slične studije ponovne analize prijavljuju jednoznamenkaste dobitke u temeljito pregledanim slučajevima; veći prinosi obično dolaze iz studija koje uključuju nove slučajeve ili dobro poznate poremećaje koji čekaju genetsku potvrdu.

Od 18 dijagnoza, 7 ih je bilo ponovno otkriveno: bile su to dijagnoze utvrđene izvan lokalnog istraživačkog tijeka rada, ali ih nije bilo u zapisima koje je tim pregledavao. U nekoliko slučajeva varijante su već bile navedene kao patogene ili vjerojatno patogene u javnim bazama podataka, što ističe operativni izazov objedinjavanja informacija iz različitih izvora podataka.

U jednom slučaju rane psihoze model je zaključio da u genomu postoji strukturni događaj koji nije bio naveden u ulaznim podacima. Povezao je niz poziva niske kvalitete na kromosomu 22 s djetetovim srčanim, imunosnim, neurorazvojnim i psihijatrijskim obilježjima, a zatim pretpostavio deleciju 22q11.2 povezanu s DiGeorgeovim sindromom. Ta pretpostavljena varijanta potvrđena je naknadnim sekvenciranjem genoma.

Iako je upit tražio jedan monogenski uzrok, model je ponekad izdvojio dva gena koja su bolje objašnjavala složenu kliničku sliku. Varijante u LAMA2 i FOXP1 zajedno su pomogle objasniti mišićna i neurorazvojna obilježja u jednom slučaju; u drugom je postojalo ranije neprepoznato digeno objašnjenje koje je uključivalo TTN i SRPK3.

Uz dijagnoze, model je identificirao i moguće novo mehanističko objašnjenje za stanje koje se naziva vitiligo. U jednom neurorazvojnom slučaju model je istaknuo deleciju 11 aminokiselina u genu S1PR1 kod osobe s vitiligom. S1PR1 kodira receptor na staničnoj površini uključen u signalizaciju, kretanje imunosnih stanica i biologiju tkiva. Model je objedinio dokaze koji upućuju na to da bi delecija mogla promijeniti strukturu i signalizaciju receptora na načine koji smanjuju proizvodnju pigmenta, a ujedno pomažu imunosnim stanicama da opstanu u koži.

Predloženi odnos S1PR1–vitiligo zahtijeva dodatnu eksperimentalnu potvrdu, ali ilustrira snažnu ulogu AI-ja u prevođenju raspršenih nalaza iz strukturne biologije, imunologije i kliničke genetike u konkretne, provjerljive hipoteze.

Tim je u neuromišićnoj kohorti uočio i moguće proširenje fenotipa. Štetne varijante u HSPB8 i CDK13 nisu se savršeno podudarale s najpoznatijim poremećajima tih gena, što upućuje na širi klinički spektar koji će trebati provjeriti na više slučajeva i laboratorijskim radom.

Ova studija pokazuje da model za rasuđivanje opće namjene može pridonijeti retrospektivnoj genomskoj ponovnoj analizi spajanjem fenotipa, nasljeđivanja, anotacija varijanti, obrazaca kvalitete podataka i znanstvene literature u hipoteze koje je moguće pregledati. Pokazuje i zašto je periodična ponovna analiza važna: neki se odgovori pojave tek nakon napretka znanja ili povezivanja fragmentiranih zapisa.

Ovo istraživanje nije dokaz da bi pacijenti, kliničari ili korisnici trebali upotrebljavati OpenAI modele za dijagnosticiranje bolesti ili donošenje medicinskih odluka. Ne opisuje niti podupire namijenjenu korisničku upotrebu OpenAI o3 Dubinskog istraživanja, ChatGPT‑a ili bilo kojeg drugog OpenAI proizvoda za dijagnostiku. Model nije dijagnosticirao nijednog sudionika; liječnici i drugi kvalificirani klinički stručnjaci postavili su svaku dijagnozu kroz uspostavljene postupke pregleda, testiranja i kliničke potvrde.

Studija je bila retrospektivna, kohorte su bile heterogene, a recenzenti nisu bili zaslijepljeni za pouzdanost modela. Istraživači nisu mjerili uštedu vremena, trošak, trud kliničara, opterećenje lažno pozitivnim nalazima ni promjene u skrbi. Nisu ni sustavno procijenili druge oblike genetske varijacije, kao što su strukturne varijante, ekspanzije ponavljanja, duboko intronske promjene ili mozaicizam.

Veliki jezični modeli mogu pogrešno protumačiti kontekst ili proizvesti uvjerljiva objašnjenja koja ne izdrže pomniji pregled. Zato je svaki rezultat prošao ljudsku prosudbu i kliničku potvrdu. Model je proširio potragu i usmjerio naknadnu analizu koju su vodili ljudi; nije odlučivao koje informacije ili koja dijagnoza trebaju biti priopćene obitelji.

U ovoj studiji upotrijebljene su deidentificirane informacije, bez upotrebe ili prijenosa zaštićenih zdravstvenih podataka izvan odobrenih okruženja. Šira klinička primjena zahtijevat će jednaku pozornost privatnosti, sigurnosti, mogućnosti revizije i lokalnoj regulativi kao i sva medicinska skrb. Pristup modelu ne zamjenjuje infrastrukturu za sekvenciranje, genetičko savjetovanje, potvrdno testiranje ni prosudbu specijalista.

Prospektivne multicentrične studije trebale bi usporediti ponovnu analizu uz pomoć LLM-a sa standardnom praksom prema dijagnostičkom prinosu, vremenu do pronalaska kandidata, trudu kliničara, opterećenju lažno pozitivnim nalazima, trošku i učincima na skrb. Verzije upita, provjere referenci, revizijski zapisi i kalibrirana nesigurnost bit će važni za ponovljivost i sigurnost. Takve bi studije i dalje zahtijevale kvalificirane kliničare za procjenu dokaza, naručivanje odgovarajućih testova i donošenje svake dijagnostičke ili terapijske odluke.

U ovoj studiji upotrijebljen je OpenAI o3 Dubinsko istraživanje. Noviji modeli opće namjene mogu pretraživati i sintetizirati više znanstvenih materijala, dok su namjenski sustavi poput GPT‑Rosalind osmišljeni za dublji rad u znanostima o životu, uključujući učinke varijanti na strukturu i funkciju proteina. Te mogućnosti ovdje nisu testirane i zahtijevat će vlastite procjene i kontrole pristupa.

Iako je OpenAI pomogao podržati ovu početnu istraživačku studiju, Manton Center vodit će sljedeću fazu rada uz potporu Zaklade OpenAI. Potpora će podržati šire nastojanje Centra da razvije jeftin genetički AI kopilot neovisan o platformi, koji kliničkim timovima pomaže brže i dosljednije analizirati slučajeve rijetkih bolesti.

Dugoročnija istraživačka prilika jest ispitati može li ponovna analiza uz pomoć AI-ja, koju vode stručnjaci, pomoći da znanstveno razumijevanje drži korak s otkrićima. Obećanje nije u tome da AI zamjenjuje liječničku dijagnozu, nego da pažljivo procijenjeni istraživački alati mogu pomoći specijalistima prepoznati dokaze koje vrijedi istražiti. Za tisuće obitelji današnja neodgovorena pitanja ne moraju zauvijek ostati bez odgovora.