Gotovo autonomni AI sustav za kemiju poboljšava zahtjevnu reakciju u medicinskoj kemiji

Rad OpenAI-ja u znanosti motiviran je jednostavnim uvjerenjem: napredna AI može postati snažan partner znanstvenicima, pomažući im istražiti više ideja, povezati udaljene koncepte, osmisliti bolje eksperimente i ubrzati otkrića koja koriste čovječanstvu. Već smo podijelili rane primjere modela koji doprinose novim rezultatima u matematici, uključujući rad na problemu jedinične udaljenosti⁠, u teorijskoj fizici, kroz novi rezultat o gluon amplitudama⁠, te u biologiji, gdje je GPT‑5 pomogao smanjiti trošak sinteze proteina bez stanica⁠ u automatiziranom laboratoriju. Predstavili smo i GPT‑Rosalind⁠, namjenski izrađen model za potporu istraživanjima u znanostima o životu i tijekovima rada u otkrivanju lijekova. 

Ovaj projekt proširuje taj smjer na medicinsku kemiju, gdje se napredak ne može mjeriti samo rasuđivanjem. Hipoteza mora funkcionirati u laboratoriju sa stvarnim molekulama, instrumentima i eksperimentalnim šumom. U suradnji s Molecule.one⁠(otvara se u novom prozoru), povezali smo GPT‑5.4 s Marijom – agentnom umjetnom inteligencijom za kemiju integriranom s laboratorijem visoke propusnosti za autonomno istraživanje – i zadali joj cilj otvorenog tipa: poboljšati jednu od nekoliko važnih klasa reakcija. Sustav je generirao istraživačke prijedloge, osmislio i proveo eksperimente, analizirao eksperimentalne podatke te predložio daljnje eksperimente. Ljudi su ostali uključeni u proces osmišljavanjem upita za usmjeravanje i ocjenjivanje te odabirom prijedloga za testiranje. Također su unijeli ograničene ispravke u eksperimentalne planove, pomagali u osnovnim laboratorijskim operacijama i samostalno validirali konačni rezultat.

Najperspektivniji prijedlog, OAI-M1-03, usredotočio se na zahtjevnu, ali korisnu inačicu Chan-Lamova spajanja, reakcije koju kemičari upotrebljavaju za stvaranje veza ugljik-dušik. Polazeći od otvorenog cilja poboljšanja Chan-Lamova spajanja za procesnu kemiju, GPT‑5.4 samostalno je prepoznao primarne sulfonamide kao izazovnu i vrijednu klasu supstrata te sugerirao da blagi oksidansi, uključujući TEMPO, mogu poboljšati reakciju. 

Tijekom dva ciklusa eksperimentiranja u Maria Labu ta je ideja donijela značajno poboljšanje. U optimiziranim uvjetima izmjereni prinosi poboljšali su se za 88% testiranih boronskih kiselina i 83% testiranih sulfonamida. Srednji prinos porastao je sa 16,6% na 25,2%, a udio reakcija s prinosom iznad 30% povećao se s 15,6% na 37,5%. Kemičari su zatim ponovili reprezentativne reakcije na laboratorijskoj skali. Ti su eksperimenti potvrdili rezultate na mikrolitarskoj skali, pokazujući veće prinose za 11 od 14 parova supstrata, u većini slučajeva s više nego dvostrukim povećanjem. To je važno jer medicinskim kemičarima trebaju reakcije koje funkcioniraju ne samo u mikrolitarskim probirnim eksperimentima, nego i u praktičnim laboratorijskim tijekovima rada koji se upotrebljavaju tijekom otkrivanja lijekova.

Poboljšanja u ovom području medicinske kemije posebno su uzbudljiva jer je sinteza često veliko usko grlo u otkrivanju lijekova: znanstvenici mogu testirati samo molekule koje mogu sintetizirati ili drukčije pribaviti. Sulfonamidna skupina pojavljuje se u lijekovima u širokom rasponu terapijskih područja, uključujući antikancerogene lijekove, antimikrobne lijekove i diuretike, no Chan-Lamovo spajanje primarnih sulfonamida s boronskim kiselinama povijesno je davalo niske prinose. Pouzdaniji oblik ove reakcije mogao bi medicinskim kemičarima omogućiti širi i praktičniji način sinteze i istraživanja potencijalno korisnih molekula.

Iako je ovo još uvijek rani rezultat, pruža još jedan konkretan primjer šireg smjera prema kojem radimo: AI sustava koji mogu postati vrijedni partneri znanstvenicima u velikom dijelu istraživačkog ciklusa. Model je pregledao literaturu, predložio neočekivanu ideju, pomogao osmisliti i analizirati eksperimente te došao do znanstvenog nalaza koji su kemičari mogli procijeniti.

Organska kemija temelj je svih lijekova malih molekula, kao i proizvoda u poljoprivredi, elektronici i znanosti o materijalima. Reakcija je osobito korisna kada može pouzdano stvarati istu vrstu kemijske veze u mnogim različitim početnim materijalima. Kada reakcije daju niske prinose ili previše neželjenih nusproizvoda, kemičari mogu morati odustati od inače obećavajućih molekula ili potrošiti znatno vrijeme na razvoj drukčijeg sintetskog puta. Zbog toga je sinteza veliko usko grlo u otkrivanju lijekova: znanstvenici općenito mogu testirati samo molekule koje mogu sintetizirati ili drukčije pribaviti.

Chan-Lamovo spajanje korisno je u medicinskoj kemiji jer stvara veze ugljik-dušik, koje su česte u lijekovima. Međutim, reakcija ne funkcionira jednako dobro za svaku klasu molekula. Konkretno, spajanje primarnih sulfonamida s boronskim kiselinama povijesno je davalo niske prinose. Sulfonamidi su važna obitelj molekula koje se nalaze u lijekovima koji se upotrebljavaju u onkologiji i liječenju zaraznih bolesti. Pouzdanija reakcija mogla bi medicinskim kemičarima omogućiti širi i praktičniji način sinteze i istraživanja potencijalno korisnih molekula.

Kombinirani sustav spojio je komplementarne sposobnosti. Upiti koje su napisali znanstvenici koji rade s Maria AI upotrijebljeni su s GPT‑5.4 unutar okvira za generiranje i rangiranje tisuća mogućih istraživačkih prijedloga. Kemičari su pregledali mali podskup prijedloga koje je sustav najbolje rangirao i odabrali četiri za laboratorijsko testiranje. Maria AI zatim je odabrane planove visoke razine prevela u detaljne laboratorijske upute, provela tisuće eksperimenata visoke propusnosti, analizirala neobrađene podatke i vratila strukturirane rezultate GPT‑5.4. 

Jedan od četiriju odabranih prijedloga, OAI-M1-03, predložio je uporabu blagih oksidansa kao što je TEMPO za poboljšanje učinkovitosti Chan-Lamove reakcije za sintezu sulfonamida. Kemičari su prijedlog smatrali i iznenađujućim i zanimljivim. Detaljne nalaze iz OAI-M1-03 dijelimo u ovoj objavi na blogu i u znanstvenom radu⁠(otvara se u novom prozoru).

Konačni istraživački prijedlog Maria je zatim upotrijebila za generiranje matrica eksperimenata, uz manje ljudske ispravke. Najveća ljudska ispravka bila je izbjegavanje dimetil sulfoksida, odnosno DMSO-a, kao otapala jer su kemičari bili zabrinuti da bi mogao reagirati s jačim oksidansima upotrijebljenima za usporedbu.

Cijeli proces trajao je tri mjeseca, od prvog upita 4. ožujka do dijeljenja rezultata OAI-M1-03 s neovisnim stručnjacima 4. lipnja.

Ovaj tijek rada opisujemo kao gotovo autonoman, a ne potpuno autonoman, jer su kemičari i dalje donosili važne odluke tijekom cijelog procesa. Model je predložio ključne istraživačke ideje, dok su kemičari pružali usmjeravanje i prosudbu visoke razine, ispravljali eksperimentalne detalje, pomagali pripremiti laboratorijski potrošni materijal i reagense te ručno ponavljali ključne eksperimente.

OAI-M1-03 identificirao je TEMPO kao koristan aditiv za ovdje proučavano Chan-Lamovo spajanje primarnih sulfonamida. U optimiziranim uvjetima reakcija se poboljšala na dva načina: prosječni prinos porastao je, a više kombinacija supstrata dosegnulo je praktično korisne prinose.

Tijekom dva ciklusa Maria je provela ukupno 10.080 reakcija – više nego što bi kemičar koji provodi tri reakcije svaki dan proveo u desetljeću. Ta je skala bila važna jer kemijski rezultati mogu zavarati kada se testiraju na samo nekoliko primjera. Reakcija može izgledati obećavajuće na jednom paru početnih materijala, ali zakazati na širem skupu molekula. Tisuće reakcija omogućile su prepoznavanje TEMPO-a među deset testiranih oksidansa, uočavanje ponavljanja učinka u različitim kombinacijama i pronalaženje njegovih ograničenja.

Nakon analize prvog kruga podataka, sustav je predložio usmjereniji drugi krug eksperimenata za testiranje naknadnih hipoteza. Jedan koristan naknadni nalaz bio je da se TEMPO može zamijeniti mnogo jeftinijim analogom, 4-hidroksi-TEMPO-om, uz mali gubitak učinkovitosti.

Rezultat se održao i izvan Maria Labova probirnog formata na mikrolitarskoj skali. Kemičari su ručno reproducirali reprezentativne reakcije na laboratorijskoj skali i opazili povećanje prinosa za 11 od 14 parova supstrata; za osam parova povećanje je bilo veće od dvostrukog. Ta je replikacija važna jer eksperimenti na vrlo maloj skali ponekad mogu uvesti artefakte koji nestaju na većoj skali. Validacija na laboratorijskoj skali također je uobičajena prije objave istraživanja u znanstvenom časopisu.

Četiri vanjska stručnjaka za kemiju pregledala su pretisak koji opisuje OAI-M1-03. Njihove procjene poduprle su naše stajalište da je rezultat nov i vrijedan dijeljenja sa znanstvenom zajednicom. Snažniji test slijedi: mogu li neovisni laboratoriji reproducirati rezultat i hoće li ga kemičari smatrati korisnim za širi raspon molekula.

Od ostala tri prijedloga koja je generirao GPT‑5.4 i Maria testirala tijekom tromjesečnog razdoblja, OAI-M1-02 i OAI-M1-04 eksperimentalno su potvrđeni u Maria Labu, dok je OAI-M1-01 opovrgnut. Analiza tih rezultata je u tijeku.

Ovaj rad pokazuje da model može dati koristan doprinos u organskoj kemiji. Učinio je više od sažimanja literature ili predlaganja jednokratnog eksperimenta: predložio je konkretnu, iznenađujuću hipotezu i proslijedio je ljudima na pregled, osmislio eksperimente, protumačio eksperimentalne podatke i osmislio naknadne eksperimente.

To ne pokazuje da AI može samostalno voditi program kemijskog istraživanja od početka do kraja. Ljudska prosudba ostala je ključna, a tijek rada ovisio je o specijaliziranoj infrastrukturi visoke propusnosti. Također ne utvrđuje da će se metoda generalizirati na druge reakcije spajanja, druge klase supstrata ili proizvodne uvjete.

Procjene prinosa dobivene su na platformi visoke propusnosti, a validacija na laboratorijskoj skali obuhvatila je 14 reprezentativnih parova supstrata. Potrebno je još rada kako bi se okarakterizirao mehanizam reakcije, definirao opseg supstrata, izmjerila učinkovitost u različitim laboratorijskim uvjetima i neovisno reproducirao rezultat.

Kemijske sposobnosti zahtijevaju pažljivo postupanje jer bi se isti alati koji mogu poduprijeti medicinu i znanost o materijalima mogli i zloupotrijebiti. Ovaj smo rad namjerno ograničili na legitiman problem medicinske kemije: poboljšanje poznate reakcije spajanja koja se upotrebljava za sintezu molekula nalik lijekovima. Eksperimenti nisu uključivali toksine, kemijsko oružje ni zahtjeve za dizajn štetnih spojeva. Ove rezultate ne treba tumačiti kao dokaz da sustav može pomoći u takvim štetnim primjenama. Projekt to nije testirao ni pokazao.

Procjenjujemo i ublažavamo novonastale rizike koji proizlaze iz naprednih sposobnosti modela putem našeg Okvira pripravnosti⁠, uključujući rizike povezane s kemijskim i biološkim područjima. Model upotrijebljen u ovom radu već je prošao relevantne evaluacije u suradnji s britanskim Institutom za sigurnost umjetne inteligencije, a sustav je osmišljen tako da odbija zahtjeve usmjerene na štetne primjene. Eksperimentalni tijek rada dodao je još jedan sloj kontrole: ljudski kemičari odabirali su koji će prijedlozi ući u laboratorij, pregledavali eksperimentalne planove i zadržali kontrolu nad fizičkom infrastrukturom.

Smatramo da je to odgovoran način proučavanja potencijala AI-ja u eksperimentalnoj kemiji: odabrati problemski prostor s jasnom znanstvenom vrijednošću, upariti zaštitne mjere na razini modela sa stručnim nadzorom i evaluirati sustav kroz ograničene fizičke eksperimente. Kako se te sposobnosti poboljšavaju, nastavit ćemo procjenjivati nove rizike, jačati zaštitne mjere i jasno navoditi što određeni rezultat znači, a što ne.

Neposredni sljedeći koraci su znanstveni: testirati širi raspon početnih materijala, istražiti zašto aditivi poboljšavaju reakciju, mapirati gdje učinak djeluje i gdje zakazuje te podržati neovisnu replikaciju. Zajedno će te studije utvrditi koliko se široko metoda može primijeniti i koliko je korisna u praktičnim tijekovima rada medicinske kemije.

Naš dugoročniji cilj jest učiniti AI sustave pouzdanim znanstvenim partnerima koji pomažu istraživačima generirati hipoteze, osmišljavati eksperimente, tumačiti rezultate i odlučivati što sljedeće testirati, ostajući pritom utemeljeni na stručnoj prosudbi, pouzdanom mjerenju i snažnim zaštitnim mjerama. Organska kemija posebno je područje s velikim učinkom jer napredak u otkrivanju i proizvodnji malih molekula ovisi o tome mogu li se molekule pouzdano sintetizirati. Znanstvenici mogu testirati samo molekule koje mogu sintetizirati, a bolja sinteza može proširiti raspon ideja koje mogu istraživati u medicini, poljoprivredi, elektronici, energetici i znanosti o materijalima. Ovaj je rezultat jedan rani primjer tog šireg smjera: najnapredniji model, specijalizirani agenti, automatizirani laboratorij i kemičari koji zajedno rade kako bi se brže kretali kroz istraživački ciklus i proizveli nalaze koje znanstvena zajednica može procijeniti, reproducirati i nadograđivati.

Zahvalni smo timu Molecule.one i neovisnim kemičarima koji su pregledali ovaj rad.