Peaaegu autonoomne AI-keemik parandab keerulist reaktsiooni meditsiinilises keemias

OpenAI tööd teaduses kannustab lihtne veendumus: arenenud AI võib saada teadlastele võimsaks partneriks, aidates neil uurida rohkem ideid, seostada kaugeid mõisteid, kavandada paremaid eksperimente ja kiirendada avastusi, mis toovad kasu inimkonnale. Oleme juba jaganud varaseid näiteid mudelitest, mis on aidanud saavutada uudseid tulemusi matemaatikas, sealhulgas töös ühikkauguse probleemi⁠ kallal, teoreetilises füüsikas uue tulemuse kaudu gluuoni amplituudide⁠ kohta ning bioloogias, kus GPT‑5 aitas automatiseeritud laboris vähendada rakuvaba valgusünteesi kulu⁠. Tutvustasime ka GPT‑Rosalindi⁠, sihipäraselt loodud mudelit bioteaduste uurimistöö ja ravimiavastuse töövoogude toetamiseks.

See projekt laiendab seda suunda meditsiinilisse keemiasse, kus edusamme ei saa mõõta üksnes arutluse järgi. Hüpotees peab toimima laboris päris molekulide, instrumentide ja eksperimentaalse müraga. Tehes koostööd Molecule.one'iga⁠(avaneb uues aknas) ühendasime GPT‑5.4 Maria-ga — agentse keemia-AI-ga, mis on integreeritud suure läbilaskega laboriga autonoomseks uurimistööks — ja andsime sellele avatud eesmärgi: parandada üht mitmest olulisest reaktsiooniklassist. Süsteem koostas uurimisettepanekuid, kavandas ja viis läbi eksperimente, analüüsis eksperimentaalseid andmeid ning pakkus välja järelkatseid. Inimesed jäid protsessi osalisteks, kavandades suunavaid ja hindavaid viipasid ning valides testitavaid ettepanekuid. Samuti tegid nad eksperimentaalplaanides piiratud parandusi, abistasid põhiliste laboritoimingutega ja valideerisid lõpptulemuse sõltumatult.

Kõige paljulubavam ettepanek OAI-M1-03 keskendus Chan–Lami sidestuse keerulisele, kuid kasulikule variandile — reaktsioonile, mida keemikud kasutavad süsinik-lämmastik-sidemete moodustamiseks. Lähtudes avatud eesmärgist parandada Chan–Lami sidestust protsessikeemia jaoks, tuvastas GPT‑5.4 iseseisvalt primaarsed sulfoonamiidid keerulise ja suure väärtusega substraadiklassina ning pakkus, et leebed oksüdandid, sealhulgas TEMPO, võiksid reaktsiooni parandada.

Kahe Maria Labis tehtud katsetsükli jooksul andis see idee märkimisväärse paranemise. Optimeeritud tingimustes paranesid mõõdetud saagised 88% testitud boorhapete ja 83% sulfoonamiidide puhul. Keskmine saagis tõusis 16,6%-lt 25,2%-le ning üle 30% saagisega reaktsioonide osakaal kasvas 15,6%-lt 37,5%-le. Seejärel kordasid inimkeemikud esinduslikke reaktsioone töölauamastaabis. Need katsed kinnitasid mikroliitrimastaabi tulemusi, näidates suuremat saagist 11 substraadipaari puhul 14-st, enamikul juhtudel enam kui kahekordse kasvuga. See on oluline, sest meditsiinikeemikud vajavad reaktsioone, mis toimivad mitte ainult mikroliitrites sõelkatsetes, vaid ka praktilistes laboritöövoogudes, mida kasutatakse ravimiavastuses.

Paranemised selles meditsiinilise keemia valdkonnas on eriti põnevad, sest süntees on ravimiavastuses sageli suur kitsaskoht: teadlased saavad testida ainult molekule, mida nad suudavad valmistada või muul viisil hankida. Sulfoonamiidrühm esineb ravimites paljudes ravivaldkondades, sealhulgas vähivastastes ravimites, antimikroobikumides ja diureetikumides, kuid primaarsete sulfoonamiidide Chan–Lami sidestus boorhapetega on ajalooliselt andnud madalaid saagiseid. Selle reaktsioonivormi usaldusväärsemaks muutmine võiks anda meditsiinikeemikutele laiema ja praktilisema viisi potentsiaalselt kasulike molekulide tootmiseks ja uurimiseks.

Kuigi see on endiselt varane tulemus, annab see veel ühe konkreetse näite laiemast suunast, mille poole töötame: AI-süsteemid, mis võivad saada teadlastele väärtuslikeks partneriteks suure osa uurimistsükli jooksul. Mudel vaatas läbi kirjanduse, pakkus välja ootamatu idee, aitas kavandada ja analüüsida eksperimente ning jõudis teadusliku leiuni, mida inimkeemikud said hinnata.

Orgaaniline keemia on kõigi väikemolekulravimite ning ka põllumajanduse, elektroonika ja materjaliteaduse toodete alus. Reaktsioon on eriti kasulik siis, kui sellega saab usaldusväärselt moodustada sama tüüpi keemilist sidet paljude erinevate lähteainete korral. Kui reaktsioonid annavad madala saagise või liiga palju soovimatuid kõrvalsaadusi, võivad keemikud olla sunnitud muidu paljulubavatest molekulidest loobuma või kulutama palju aega teise sünteesitee väljatöötamisele. See teeb sünteesist ravimiavastuses suure kitsaskoha: teadlased saavad üldiselt testida ainult molekule, mida nad suudavad valmistada või muul viisil hankida.

Chan–Lami sidestus on meditsiinilises keemias kasulik, sest see moodustab süsinik-lämmastik-sidemeid, mis on ravimites levinud. Siiski ei toimi reaktsioon iga molekuliklassi puhul ühtviisi hästi. Eelkõige on primaarsete sulfoonamiidide sidestamine boorhapetega ajalooliselt andnud madalaid saagiseid. Sulfoonamiidid on oluline molekuliperekond, mida leidub onkoloogias ja nakkushaiguste ravis kasutatavates ravimites. Selle reaktsiooni usaldusväärsemaks muutmine võiks anda meditsiinikeemikutele laiema ja praktilisema viisi potentsiaalselt kasulike molekulide tootmiseks ja uurimiseks.

Kombineeritud süsteem sidus täiendavad võimekused. Maria AI-ga töötavate teadlaste kirjutatud viipasid kasutati GPT‑5.4‑ga raamistikus, et luua ja järjestada tuhandeid võimalikke uurimisettepanekuid. Inimkeemikud vaatasid läbi väikese hulga ettepanekuid, mis süsteemi hinnangul olid kõrgeimal kohal, ja valisid neli laboratoorseks testimiseks. Seejärel tõlkis Maria AI valitud kõrgetasemelised plaanid üksikasjalikeks laborijuhisteks, viis läbi tuhandeid suure läbilaskega katseid, analüüsis toorandmeid ja tagastas GPT‑5.4‑le struktureeritud tulemused.

Üks neljast valitud ettepanekust, OAI-M1-03, soovitas kasutada leebeid oksüdeerijaid, nagu TEMPO, et parandada Chan-Lami reaktsiooni sulfoonamiidide sünteesis. Keemikute jaoks oli soovitus nii üllatav kui ka huvitav. Jagame OAI-M1-03 üksikasjalikke leide selles blogipostituses ja uurimistöös⁠(avaneb uues aknas).

Seejärel kasutas Maria lõplikku uurimisettepanekut eksperimentaalsete maatriksite loomiseks, mida inimesed veidi parandasid. Suurim inimeste tehtud parandus oli vältida lahustina dimetüülsulfoksiidi ehk DMSO-d, sest keemikud kartsid, et see võib reageerida võrdluseks kasutatud tugevamate oksüdantidega.

Kogu protsess võttis kolm kuud, alates esimesest viibast 4. märtsil kuni OAI-M1-03 tulemuste jagamiseni sõltumatute ekspertidega 4. juunil.

Kirjeldame seda töövoogu peaaegu autonoomsena, mitte täielikult autonoomsena, sest inimkeemikud tegid kogu protsessi vältel endiselt olulisi otsuseid. Mudel pakkus välja peamised uurimisideed, samal ajal kui inimkeemikud andsid kõrgetasemelist suunamist ja hinnanguid, parandasid eksperimentaalseid detaile, aitasid ette valmistada laboritarvikuid ja reagente ning kordasid põhilisi katseid käsitsi.

OAI-M1-03 tuvastas TEMPO kasuliku lisandina siin uuritud primaarsete sulfoonamiidide Chan-Lami sidestuses. Optimeeritud tingimustes paranes reaktsioon kahel viisil: keskmine saagis suurenes ja rohkem substraadikombinatsioone saavutas praktiliselt kasuliku saagise.

Kahe tsükli jooksul viis Maria läbi kokku 10 080 reaktsiooni – rohkem, kui keemik, kes teeks iga päev kolm reaktsiooni, jõuaks teha kümne aastaga. See mastaap oli oluline, sest keemiatulemused võivad olla eksitavad, kui neid testitakse vaid mõne näite peal. Reaktsioon võib ühe lähteainete paari puhul tunduda paljulubav, kuid ebaõnnestuda laiema molekulikomplekti korral. Tuhanded reaktsioonid võimaldasid tuvastada TEMPO kümne testitud oksüdandi seast, näha toime kordumist eri kombinatsioonides ja leida selle piirangud.

Pärast esimese andmevooru analüüsimist pakkus süsteem välja sihipärasema teise katsevooru järelhüpoteeside testimiseks. Üks kasulik järelleid oli, et TEMPO saab vähese tulemuslikkuse kaoga asendada palju odavama analoogiga 4-hüdroksü-TEMPO.

Tulemus pidas vastu ka väljaspool Maria Labi mikroliitrimastaabis sõelumisvormingut. Inimkeemikud kordasid esinduslikke reaktsioone käsitsi töölauamastaabis ja täheldasid saagise suurenemist 11 substraadipaari puhul 14-st; kaheksa paari puhul oli kasv enam kui kahekordne. See kordamine on oluline, sest väga väikeses mastaabis katsed võivad mõnikord tekitada artefakte, mis suuremas mastaabis kaovad. Töölauamastaabis valideerimine on tavapärane ka enne uurimistöö avaldamist teadusajakirjas.

Neli välist keemiaeksperti vaatasid läbi OAI-M1-03 kirjeldava eeltrüki. Nende hinnangud toetasid meie seisukohta, et tulemus oli uudne ja väärt teaduskogukonnaga jagamist. Tugevam test seisab ees: kas sõltumatud laborid suudavad tulemust korrata ja kas keemikud leiavad selle olevat kasuliku laiema molekulivaliku puhul.

Ülejäänud kolmest ettepanekust, mille GPT‑5.4 kolme kuu jooksul lõi ja mida Maria testis, tõestati OAI-M1-02 ja OAI-M1-04 Maria Labis eksperimentaalselt, samas kui OAI-M1-01 lükati ümber. Nende tulemuste analüüs jätkub.

See töö näitab, et mudel võib anda kasuliku panuse orgaanilisse keemiasse. See tegi enamat kui kirjanduse kokkuvõtmine või ühekordse katse soovitamine: see pakkus välja konkreetse üllatava hüpoteesi ja tõi selle inimeste ülevaatamiseks esile, kavandas eksperimente, tõlgendas eksperimentaalseid andmeid ning kavandas järelkatseid.

See ei näita, et AI suudaks iseseisvalt juhtida keemiauurimisprogrammi algusest lõpuni. Inimeste otsustusvõime jäi hädavajalikuks ja töövoog sõltus spetsialiseeritud suure läbilaskega taristust. Samuti ei tõesta see, et meetod üldistub teistele sidestusreaktsioonidele, teistele substraadiklassidele või tootmistingimustele.

Saagise hinnangud pärinesid suure läbilaskega platvormilt ja töölaual valideerimine hõlmas 14 esinduslikku substraadipaari. Vaja on lisatööd, et iseloomustada reaktsioonimehhanismi, määratleda substraatide ulatus, mõõta tulemuslikkust eri laboritingimustes ja korrata tulemust sõltumatult.

Keemia võimekusi tuleb käsitleda ettevaatlikult, sest samu tööriistu, mis võivad toetada meditsiini ja materjaliteadust, võidakse ka väärkasutada. Piiritlesime selle töö teadlikult õiguspärase meditsiinikeemia probleemiga: parandada tuntud sidestusreaktsiooni, mida kasutatakse ravimilaadsete molekulide valmistamiseks. Katsed ei hõlmanud toksiine, keemiarelvi ega taotlusi kahjulike ühendite kavandamiseks. Neid tulemusi ei tohiks tõlgendada tõendina, et süsteem saab selliste kahjulike rakendustega aidata. Projekt ei testinud ega demonstreerinud seda.

Hindame ja maandame arenenud mudelite võimekusest tulenevaid esilekerkivaid riske oma valmisoleku raamistiku⁠ kaudu, sealhulgas keemia- ja bioloogiavaldkonnaga seotud riske. Selles töös kasutatud mudel oli juba läbinud asjakohased hindamised Ühendkuningriigi tehisintellekti turvainstituudis ning süsteem oli kavandatud keelduma päringutest, mis keskendusid kahjulikele rakendustele. Eksperimentaalne töövoog lisas veel ühe kontrollikihi: keemikud valisid, millised ettepanekud laborisse jõudsid, vaatasid läbi katseplaanid ja säilitasid kontrolli füüsilise taristu üle.

Meie arvates on see vastutustundlik viis uurida AI potentsiaali eksperimentaalses keemias: valida selge teadusliku väärtusega probleemiruum, siduda mudelitasandi kaitsemeetmed eksperdijärelevalvega ja hinnata süsteemi piiratud füüsiliste katsete kaudu. Nende võimekuste paranedes jätkame tekkivate riskide hindamist, tugevdame kaitsemeetmeid ja täpsustame, mida konkreetne tulemus tähendab ja mida mitte.

Vahetud järgmised sammud on teaduslikud: testida laiemat lähteainete valikut, uurida, miks lisandid reaktsiooni parandavad, kaardistada, kus toime avaldub ja kus ebaõnnestub, ning toetada sõltumatut kordamist. Üheskoos määravad need uuringud, kui laialt saab meetodit rakendada ja kui kasulik see on praktilistes meditsiinikeemia töövoogudes.

Meie pikemaajaline eesmärk on muuta AI-süsteemid usaldusväärseteks teaduspartneriteks, mis aitavad teadlastel luua hüpoteese, kavandada eksperimente, tõlgendada tulemusi ja otsustada, mida järgmisena testida, jäädes samal ajal toetuma eksperdihinnangule, usaldusväärsele mõõtmisele ja tugevatele kaitsemeetmetele. Orgaaniline keemia on eriti suure mõjuga valdkond, sest väikemolekulide avastamise ja tootmise edenemine sõltub suutlikkusest molekule usaldusväärselt valmistada. Teadlased saavad testida ainult molekule, mida nad suudavad valmistada, ning parem süntees võib laiendada ideede valikut, mida nad saavad uurida meditsiinis, põllumajanduses, elektroonikas, energeetikas ja materjaliteaduses. See tulemus on üks varane näide sellest laiemast suunast: eesliinimudel, spetsialiseeritud agendid, automatiseeritud labor ja inimkeemikud töötavad koos, et liikuda uurimistsüklis kiiremini ning luua leide, mida teaduskogukond saab hinnata, korrata ja edasi arendada.

Oleme tänulikud Molecule.one’i meeskonnale ja sõltumatutele keemikutele, kes selle töö läbi vaatasid.