Sådan bruger en forsker Codex og ChatGPT til at finde nye antimikrobielle molekyler

Lægemiddelresistente mikroorganismer, herunder bakterier, svampe, parasitter og virusser, udgør en voksende global trussel. Omkring fem millioner dødsfald i 2021 var forbundet⁠(åbner i et nyt vindue) med bakteriel antimikrobiel resistens – et årligt dødstal, der forventes omtrent fordoblet inden 2050. Det kan tage flere år at finde molekyler med potentiale til at blive antimikrobielle lægemidler. Forskere bruger AI til at fremskynde denne tidlige fase af udviklingsarbejdet.

»Efter min mening er antimikrobiel resistens en af de største eksistentielle trusler mod menneskeheden,« sagde César de la Fuente⁠(åbner i et nyt vindue), som er bioingeniør og leder et tværfagligt laboratorium, der leder efter antimikrobielle kandidatstoffer. »Og alligevel har vi ikke fået en ny klasse af antibiotika i 50 år.«

En stor del af den moderne udvikling af antimikrobielle lægemidler fokuserer på at ændre eksisterende lægemidler eller undersøge velkendte stofklasser. Men denne tilgang giver stadig mindre udbytte.

De la Fuentes laboratorium begynder et langt mindre udforsket sted: i livets kode. Den centrale idé bag arbejdet er, at biologien er et informationssystem. »De nukleotider, som DNA består af, og de aminosyrer, som proteiner og peptider består af, fungerer lidt som et alfabet,« sagde de la Fuente. »Ved at betragte biologi som information kunne vi udvikle metoder, der begynder at afkode de principper for livets organisering, som har frembragt et funktionelt molekyle.«

Laboratoriets deep learning-modeller trænes til at genkende mønstre i biologiske sekvenser, så de kan gennemsøge enorme genom- og proteindatasæt efter potentielle antimikrobielle stoffer. Metoden kan forkorte den indledende søgning efter kandidatstoffer fra flere år til få timer.

Ud over sine egne AI-modeller bruger laboratoriet ChatGPT og Codex til at udvikle hypoteser, skrive og finpudse kode, behandle datasæt, analysere resultater og forbinde idéer på tværs af videnskabelige discipliner.

Kun en brøkdel af et genom har en klart forstået funktion, og endnu færre dele koder for molekyler, der kan bekæmpe infektiøse mikroorganismer. Udfordringen er at identificere de mønstre, der gør et molekyle funktionelt eller biologisk aktivt, og derefter afgøre, hvilke molekyler der potentielt kan bekæmpe infektiøse mikroorganismer.

Forskere har længe ledt efter antimikrobielle stoffer i planter, dyr, mikroorganismer, insekter, vand og jord. De indsamler prøver, isolerer eller forudsiger kandidatstoffer og tester dem i en iterativ proces, der kan tage flere år.

Digitale genom- og proteindatabaser giver nu forskere mulighed for at gennemsøge hele livets træ efter nye forbindelser, hvilket markant udvider mængden af tilgængelige databaser, der kan udforskes. Men denne overflod af information medfører sine egne udfordringer: at finde lovende signaler blandt et enormt antal muligheder.

AI er særligt velegnet til denne opgave med at finde en nål i en høstak. AI kan gennemgå enorme datasæt, identificere mønstre, som kan være svære for forskere at få øje på, og udvælge et håndterbart antal kandidater til eksperimentel afprøvning.

Men selv om en kandidat ser lovende ud, bliver den ikke nødvendigvis til et effektivt lægemiddel.

Forskerne skal først bekræfte, at et kandidatmolekyle dræber den pågældende mikroorganisme, fastslå den nødvendige effektive dosis og undersøge, hvordan det påvirker menneskeceller. Derefter kan kemikere optimere det for at forbedre dets effektivitet, sikkerhed eller stabilitet.

Yderligere forsøg vurderer, ved hvilken dosis kandidaten bliver giftig, hvor let mikroorganismer udvikler resistens over for molekylet, og hvordan kandidaten bevæger sig gennem kroppen. Holdene finder også en pålidelig metode til at fremstille molekylet. Kandidater, der overvinder disse forhindringer, skal stadig igennem myndighedsgodkendelse og kliniske forsøg, før de kan nå ud til patienter som godkendte antimikrobielle lægemidler.

For de la Fuente er det grunden til, at AI og laboratoriebiologi skal udvikle sig side om side. »Eksperimenter baseret på faktiske observationer er afgørende for at validere AI's forudsigelser,« sagde han. »Det bliver afgørende inden for biovidenskab i de kommende år, hvis vi fortsat skal kunne kradse i overfladen af vores forståelse af biologien, som er det mest komplekse, der findes.«

Hans laboratorium undersøger genomer fra levende og uddøde organismer for at finde kandidatstoffer. Det kræver ekspertise inden for flere fagområder at gennemsøge disse genomer, forstå, hvordan de proteiner, de koder for, dannes og fungerer, og fastslå, hvad molekylerne gør.

»Vi er en stærkt tværdisciplinær gruppe med folk fra biologi, kemi, datalogi og ingeniørvidenskab,« sagde de la Fuente. Nogle af laboratoriets medlemmer er dygtige programmører, men ved mindre om biologi eller kemi – og omvendt. Codex og ChatGPT hjælper med at bygge bro over disse kløfter, så biologer kan udvikle programmer, og programmører kan arbejde med biologiske problemstillinger. På den måde mindsker AI barriererne mellem videnskabelige discipliner.

Det hjælper laboratoriets medlemmer med at sætte sig ind i ukendte emner, som de har brug for i deres tværfaglige arbejde, afklare terminologi, sammenligne metoder på tværs af fagområder og strukturere idéer til udvikling af lægemidler. Andre bruger AI til at downloade, organisere og forbehandle store genomdatasæt. ChatGPT giver også laboratoriets medlemmer mulighed for at arbejde på deres modersmål, hvilket mindsker barriererne og gør deres arbejdsgange hurtigere.

De la Fuente bruger ChatGPT som sparringspartner til idéudvikling. Han videreudvikler fortsat idéer sammen med kolleger, men værdsætter AI's evne til at hjælpe ham med at formulere en hypotese. Han sætter også pris på, at han med et enkelt klik kan få adgang til alverdens information.

»Vores ChatGPT‑arbejdsområde modtager input fra alle disse forskellige mennesker, som anskuer de problemer, vi forsøger at løse, på forskellige måder,« sagde de la Fuente. Laboratoriets medlemmer deler både deres gode og dårlige idéer med det, så det fungerer som en slags fælles klangbund.

Men han advarer mod udelukkende at stole på AI. »Man skal naturligvis altid dobbelttjekke, at oplysningerne er korrekte,« sagde de la Fuente.

Alligevel værdsætter han AI's evne til at hjælpe forskere med at udforske grænseområderne mellem videnskabelige discipliner. »Det er dér, gennembruddene venter på at blive opdaget. De findes i grænseområderne mellem fagene, hvor meget få mennesker færdes.«

Han ser dette arbejde som en del af en langt ældre videnskabelig tradition. »Vi har altid brugt værktøjer og maskiner til at forstå verden omkring os,« sagde de la Fuente. »Teleskopet kastede lys over kosmos, og mikroskopet åbenbarede den usynlige verden.« Nu hjælper maskiner forskere med at forstå, forudsige og konstruere biologiske systemer. »Det er dét, vores arbejde handler om,« sagde han.