Korištenje AI-ja za pomoć ljekarima u dijagnosticiranju rijetkih genetskih bolesti kod djece

Čak i uz sekvenciranje genoma, mnogi ljudi s rijetkim bolestima nikada ne dobiju jasnu genetsku dijagnozu. Otprilike polovina ostane bez dijagnoze nakon opsežnog testiranja i specijalističkog pregleda. Njihovi medicinski podaci mogu sadržavati tragove, ali njihovo pronalaženje može zahtijevati pretraživanje hiljada do miliona mogućih genetskih varijanti, fragmentiranih kliničkih zapisa i naučne literature koja se brzo mijenja.

Kako se gomilaju nove veze između gena i bolesti, prikazi slučajeva i dokazi za klasifikaciju, neriješeni slučajevi mogu postati novo protumačivi.

Istraživači iz Manton Centra za istraživanje rijetkih bolesti pri Boston Children’s Hospital, Univerziteta Harvard i OpenAI-ja koristili su OpenAI o3 model rezonovanja za duboko istraživanje kako bi analizirali deidentificirane kliničke i genomske informacije iz 376 ranije analiziranih slučajeva koji su ostali neriješeni. Model je izdvojio moguća objašnjenja povezana s dokazima koja su istraživači i kliničari mogli pregledati. Nakon stručnog pregleda, dodatnog testiranja i kliničke potvrde, ljekari su postavili dijagnoze u 18 slučajeva — dodatni dijagnostički prinos od 4,8% nakon ranije analize specijalista. Ova studija objavljena je 18. juna 2026. u časopisu NEJM AI i pokazuje kako istraživački tok rada potpomognut AI-jem može pomoći stručnjacima da generiraju tragove pri ponovnom razmatranju nekih od najtežih slučajeva.

Mnogi od ovih slučajeva godinama su izmicali stručnim analizama. U ovoj studiji, OpenAI o3 Deep Research pomogao je istraživačima da identificiraju tragove koji su kasnije procijenjeni kroz ustaljene kliničke procese, što upućuje na to da bi periodična ponovna analiza pod vodstvom stručnjaka mogla postati skalabilnija kako se znanje razvija. Model nije dijagnosticirao nijednog pacijenta niti donio bilo kakvu kliničku odluku. Izradio je hipoteze povezane s dokazima koje su specijalisti mogli pregledati i, gdje je prikladno, istražiti dodatnim testiranjem i potvrditi u kliničkoj laboratoriji.

Neodređen genetski test nije uvijek trajni nalaz. Opisi fenotipa pacijenta, rezultati testova i porodična anamneza mogu biti raspoređeni po bazama podataka koje koriste različite identifikatore, formate i rječnike. Povezivanje tih zapisa je teško, pa čak i specijalisti mogu propustiti dijagnozu. Stručnjaci također mogu sekvencirati genom djeteta prije nego što se relevantni gen ili njegove varijante povežu s bolešću. Kako naučno znanje napreduje, isti podaci mogu otkriti odgovore koje je ranije bilo nemoguće pronaći.

Ponovna analiza rijetkih bolesti istovremeno je naučni i održavalački problem. Genom pacijenta može ostati isti, ali dokazi oko njega stalno se mijenjaju: istraživači povezuju nove gene i varijante s bolešću, laboratorije reklasificiraju stare varijante, a baze slučajeva i radovi prikupljaju nova zapažanja. Svako ažuriranje može učiniti stari neodređeni slučaj vrijednim ponovnog razmatranja, pa mnoge institucije nasljeđuju sve veći zaostatak genoma koje treba usklađivati s pokretnom bazom znanja.

U ovoj studiji, istraživači su osmislili tok rada tako da model djeluje kao sloj rezonovanja usmjeren prvo na objašnjenje, iznad postojećih genomskih procesa. Umjesto da vrati samo rangirani gen, od njega je zatraženo da poveže klinička obilježja, obrazac nasljeđivanja, dokaze o varijanti i naučnu literaturu u obrazloženje koje ljudski recenzent može preispitati. 

Za svaki slučaj tim je sastavio deidentificirani paket koji je sadržavao standardizirane termine Ontologije ljudskog fenotipa za opis kliničke slike pacijenta, povremene bilješke kliničara i svaku opisnu kliničku dijagnozu, metapodatke kao što su dob i spol te filtriranu tabelu varijanti. Tabela je bilježila rijetkost svake varijante, njen predviđeni učinak na kodirani protein, ClinVar klasifikaciju i kvalitet signala među dostupnim članovima porodice. Većina slučajeva uključivala je podatke djeteta i oba biološka roditelja.

Tim je zatražio od modela da predloži najvjerovatnije molekularno objašnjenje i da pokaže svoj postupak. Istraživači su zatim pregledali izlaze koristeći isti ACMG/AMP okvir koji kliničke laboratorije koriste za klasifikaciju genetskih varijanti. Najmanje dva člana tima pregledala su svakog kandidata, neslaganja su rješavana konsenzusom, a izlaz modela nikada nije tretiran kao dijagnoza. Nalaz se računao kao dijagnoza tek nakon što su kvalificirani stručnjaci pregledali dokaze, varijanta bila klasificirana kao patogena ili vjerovatno patogena, laboratorija certificirana prema CLIA-i je potvrdila, a klinički tim vratio rezultat porodici.

Prije analize neriješenih slučajeva, tim je usavršio tok rada na slučajevima s utvrđenim dijagnozama. U ponovljenim izvođenjima pronašao je ispravan gen i varijantu u 48 od 51 slučaja koji su obuhvatali različita rijetka stanja. U skupu od 57 neuromišićnih slučajeva, tok rada je u ponovljenim izvođenjima vratio ispravnu dijagnozu za 45 slučajeva. U skupu od 15 genoma dugog očitanja, imenovao je ispravan gen u svakom slučaju i oba alela koja uzrokuju bolest u 12 slučajeva. Ove evaluacije pomogle su u razvoju upita i pokazale gdje je stručni pregled i dalje neophodan.

Samoprijavljene ocjene sigurnosti modela pratile su ispravne dijagnoze u ovim ranije riješenim slučajevima: prosječna minimalna ocjena bila je 85,6 za dosljedno ispravne pozive i 42,1 za netačne ili nepoznate pozive. Ocjene nisu bile kalibrirane vjerovatnoće i tim ih nije koristio kao zamjenu za dokaze ili kliničko odlučivanje. Ali bile su korisne za usmjeravanje stručnih recenzenata da se fokusiraju na najperspektivnije dijagnostičke kandidate. 

Tim je zatim primijenio tok rada na četiri grupe ranije neriješenih slučajeva: djecu s neurorazvojnim stanjima, osobe s rijetkom neuromišićnom bolešću, djecu i adolescente s ranom psihozom te slučajeve iznenadne neočekivane smrti u pedijatriji. To nisu bili novi slučajevi koji čekaju prvi pregled. Mnoge su već ispitale brojne komercijalne ili institucionalne obrade i o njima su raspravljali multidisciplinarni timovi.

Nakon što je model izdvojio kandidate, a stručnjaci završili pregled i kliničku potvrdu, ljekari su postavili dijagnoze u 4,8% slučajeva. Ta stopa je skromna, ali značajna u ovoj populaciji jer prethodni stručni pregledi nisu riješili slučajeve. Slične studije ponovne analize prijavljuju jednocifrene dobitke u temeljito pregledanim slučajevima; viši prinosi obično dolaze iz studija koje sadrže nove slučajeve ili dobro poznate poremećaje koji čekaju genetsku potvrdu.

Od 18 dijagnoza, 7 su bila ponovna otkrića: dijagnoze postavljene izvan lokalnog istraživačkog toka rada, ali odsutne iz zapisa koji je tim pregledao. U nekoliko slučajeva, varijante su već bile navedene kao patogene ili vjerovatno patogene u javnim bazama podataka, što ističe operativni izazov objedinjavanja informacija iz više izvora podataka.

U jednom slučaju rane psihoze, model je zaključio da u genomu postoji strukturni događaj koji nije bio naveden u ulaznim podacima. Povezao je niz poziva niskog kvaliteta na hromosomu 22 sa djetetovim srčanim, imunološkim, neurorazvojnim i psihijatrijskim obilježjima, a zatim pretpostavio deleciju 22q11.2 povezanu s DiGeorgeovim sindromom. Ova pretpostavljena varijanta potvrđena je naknadnim sekvenciranjem genoma.

Iako je upit tražio jedan monogeni uzrok, model je ponekad izdvajao dva gena koja su bolje objašnjavala složenu kliničku sliku. Varijante u LAMA2 i FOXP1 zajedno su pomogle objasniti mišićna i neurorazvojna obilježja u jednom slučaju; drugi je imao ranije neprepoznato digeničko objašnjenje koje uključuje TTN i SRPK3.

Osim dijagnoza, model je identificirao i moguće novo mehanističko objašnjenje za stanje zvano vitiligo. U jednom neurorazvojnom slučaju, model je istakao deleciju 11 aminokiselina u S1PR1 kod osobe s vitiligom. S1PR1 kodira receptor na površini ćelije uključen u signalizaciju, kretanje imunih ćelija i biologiju tkiva. Model je integrirao dokaze koji upućuju na to da bi delecija mogla promijeniti strukturu i signalizaciju receptora na načine koji smanjuju proizvodnju pigmenta, a istovremeno pomažu imunim ćelijama da opstanu u koži.

Predloženi odnos između S1PR1 i vitiliga zahtijeva dodatnu eksperimentalnu validaciju, ali ilustruje snažnu ulogu AI-ja u prevođenju raspršenih nalaza iz strukturne biologije, imunologije i kliničke genetike u konkretne, provjerljive hipoteze.

Tim je također uočio moguće proširenje fenotipa u neuromišićnoj kohorti. Štetne varijante u HSPB8 i CDK13 nisu se savršeno poklapale s najpoznatijim poremećajima tih gena, što sugerira širi klinički spektar koji će trebati provjeriti na više slučajeva i laboratorijskim radom.

Ova studija pokazuje da model rezonovanja opće namjene može doprinijeti retrospektivnoj genomskoj ponovnoj analizi kombiniranjem fenotipa, nasljeđivanja, anotacija varijanti, obrazaca kvaliteta podataka i naučne literature u hipoteze koje se mogu pregledati. Također pokazuje zašto je periodična ponovna analiza važna: neki odgovori se pojave tek nakon što znanje napreduje ili se fragmentirani zapisi povežu.

Ovo istraživanje nije dokaz da pacijenti, kliničari ili korisnici trebaju koristiti OpenAI modele za dijagnosticiranje bolesti ili donošenje medicinskih odluka. Ono ne opisuje niti podržava namijenjenu korisničku upotrebu OpenAI o3 Deep Researcha, ChatGPT‑a ili bilo kojeg drugog OpenAI proizvoda za dijagnozu. Model nije dijagnosticirao nijednog učesnika; ljekari i drugi kvalificirani klinički stručnjaci postavili su svaku dijagnozu kroz ustaljene procese pregleda, testiranja i kliničke potvrde.

Studija je bila retrospektivna, kohorte su bile heterogene, a recenzenti nisu bili zaslijepljeni za sigurnost modela. Istraživači nisu mjerili uštedu vremena, troškove, napor kliničara, opterećenje lažno pozitivnim nalazima niti promjene u njezi. Nisu sistematski evaluirali ni druge oblike genetske varijacije, poput strukturnih varijanti, ponavljajućih ekspanzija, duboko introničkih promjena ili mozaicizma.

Veliki jezički modeli mogu pogrešno protumačiti kontekst ili proizvesti uvjerljiva objašnjenja koja ne izdrže pažljiviju provjeru. Zato je svaki rezultat prošao kroz ljudsku procjenu i kliničku potvrdu. Model je proširio pretragu i usmjerio kasniju analizu koju su vodili ljudi; nije odlučivao koje informacije ili dijagnozu treba vratiti porodici.

Ova studija koristila je deidentificirane informacije, bez korištenja ili prijenosa zaštićenih zdravstvenih informacija izvan odobrenih okruženja. Šira klinička primjena zahtijevat će istu pažnju prema privatnosti, sigurnosti, revizijskoj provjerljivosti i lokalnim propisima koja se primjenjuje na svu medicinsku njegu. Pristup modelu ne zamjenjuje infrastrukturu za sekvenciranje, genetsko savjetovanje, potvrdno testiranje ili prosudbu specijalista.

Prospektivne, multicentrične studije trebale bi uporediti ponovnu analizu potpomognutu LLM-om sa standardnom praksom u pogledu dijagnostičkog prinosa, vremena do kandidata, napora kliničara, opterećenja lažno pozitivnim nalazima, troškova i učinaka na njegu. Verzionirani upiti, provjere referenci, revizijski zapisi i kalibrirana neizvjesnost bit će važni za reproducibilnost i sigurnost. Takve studije bi i dalje zahtijevale kvalificirane kliničare da procijene dokaze, naruče odgovarajuće testove i donesu svaku dijagnostičku ili terapijsku odluku.

Ova studija koristila je OpenAI o3 Deep Research. Noviji modeli opće namjene mogu pretraživati i sintetizirati više naučnog materijala, dok su namjenski sistemi poput GPT‑Rosalind dizajnirani za dublji rad u naukama o životu, uključujući učinke varijanti na strukturu i funkciju proteina. Te mogućnosti ovdje nisu testirane i zahtijevat će vlastite evaluacije i kontrole pristupa.

Iako je OpenAI pomogao podržati ovu početnu istraživačku studiju, Manton Center će voditi sljedeću fazu rada kroz grant OpenAI Foundationa. Grant će podržati širi napor Centra da razvije jeftinog genetičkog AI kopilota, neovisnog o platformi, koji kliničkim timovima pomaže da brže i dosljednije analiziraju slučajeve rijetkih bolesti.

Dugoročnija istraživačka prilika jeste istražiti može li ponovna analiza potpomognuta AI-jem i vođena stručnjacima pomoći da naučno razumijevanje drži korak s otkrićima. Obećanje nije u tome da AI zamijeni ljekarsku dijagnozu, već da pažljivo evaluirani istraživački alati mogu pomoći specijalistima da identificiraju dokaze vrijedne istraživanja. Za hiljade porodica, današnja pitanja bez odgovora ne moraju zauvijek ostati bez odgovora.